一种西洛多辛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西洛多辛的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术以2,3

【技术实现步骤摘要】
一种西洛多辛的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种西洛多辛的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]西洛多辛，CAS 160970
‑
54
‑
7，商品名Urief(R)，中文名称2,3
‑
二氢
‑1‑
(3
‑
羟基丙基)
‑5‑
[(2R)
‑2‑
[2
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
甲酰胺，英文名称1
‑
(3
‑
Hydroxypropyl)
‑5‑
[(2R)
‑2‑
[[2
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]‑
2,3
‑
dihydro
‑
1H
‑
indole
‑7‑
carboxamide。
[0003]西洛多辛是一种由日本Kissei制药公司开发的对映纯活性药物成分(API)。2006年，获得了西洛多辛的首次上市许可，两年后其获得了FDA授权。西洛多辛是一种选择性α1A肾上腺素受体拮抗剂，目前用于治疗下尿路症状和排尿困难相关的良性前列腺增生(BPH)。BPH这种男性疾病，对于85岁以上的男性影响高达90％。随着社会老龄化发展，对于男性健康带来严重的影响，从某种意义上来讲西洛多辛需求会越来越多，市场有广阔的前景。
[0004]文献[European Journal ofOrganic Chemistry,2015,vol.2015,#27,6011
‑
6016]报道采用吲哚啉为原料，经三氯化硼和三氯乙腈Houben
–
Hoesch引入氰基、NBS溴代、苯甲酰化、酮催化与乙酰丙酮取代、与(R)
‑
α
‑
苯乙胺还原氨化、Pd/C催化氢化脱苄、OMs与伯胺取代、氨基Boc保护、脱苯甲酰基保护、吲哚啉N烷基化、氰基水解、Pd/C催化氢化脱苄，经过12步骤，4个步骤纯化，总收率10％，纯度＞99.0％ee＞99.0％。该路线步骤长，总收率低，成本相对较高，其反应方程式如下：
[0005][0006]从目前的文献和专利来看，西洛多辛合成的难点基本上为7位氰基的引入，对映纯手性的引入。本专利技术通过全新的合成方法，使上述基团的引入更简单、经济，进而缩短了反应步骤，节省了合成时间，产品质量高，适合规模化生产，来满足日益增长的市场需求。

技术实现思路

[0007]为了克服上述技术缺陷，本专利技术提供了一种西洛多辛的制备方法。以2,3
‑
二氢吲哚为原料，与三氯化硼、硫氰酸甲酯反应得到化合物2，接着与NBS溴代得到化合物3，接着与3
‑
溴乙酸丙酯对吲哚啉的N
‑
烷基化得到化合物4，随后与(R)
‑
环氧丙烷在亲核试剂和三氟化硼乙醚络合物作用下反应得到化合物5，随后与甲磺酰氯取代羟基得到化合物6，随后与2
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯氧基]乙胺取代氨基化反应得到化合物7，接着与氧化剂水解，后处理脱乙酰基保护得到化合物8，该合成路线简洁，总收率高，操作相对连贯，解决了不通过拆分而得到高ee的对映纯化合物，提高原子利用率，避免使用Pd/C催化氢化进而减少重金属残留。
[0008]本专利技术所述一种西洛多辛的制备方法，包括如下步骤：包括如下步骤：
[0009][0010]第一步(化合物1
‑
化合物4)：2,3
‑
二氢吲哚与有机溶剂混合，通入三氯化硼，回流反应，加入硫氰酸甲酯反应得到7
‑
氰基吲哚啉，接着与NBS在乙腈中反应得到5
‑
溴
‑7‑
氰基吲哚啉，接着与3
‑
溴乙酸丙酯和四氢呋喃混合，随后在路易斯碱作用下反应得到5
‑
溴
‑7‑
氰基
‑1‑
(3
‑
乙酰氧基丙基)吲哚啉；
[0011]第二步(化合物4
‑
化合物5)：5
‑
溴
‑7‑
氰基
‑1‑
(3
‑
乙酰氧基丙基)吲哚啉、(R)
‑
环氧丙烷、三氟化硼乙醚络合物与四氢呋喃混合，超低温下，滴加亲核试剂得到1
‑
[3
‑
(乙酰氧基)丙基]‑5‑
[(2R)
‑2‑
羟基丙基]‑
吲哚啉；
[0012]第三步(化合物5
‑
化合物6)：1
‑
[3
‑
(乙酰氧基)丙基]‑5‑
[(2R)
‑2‑
羟基丙基]‑
吲哚啉、甲磺酰氯和二氯甲烷混合，加入缚酸剂，随后重结晶得到1
‑
[3
‑
(乙酰氧基)丙基]‑5‑
[(2R)
‑2‑
[(甲基磺酰基)氧基]丙基]‑
吲哚啉；
[0013]第四步(化合物6
‑
化合物8)：1
‑
[3
‑
(乙酰氧基)丙基]‑5‑
[(2R)
‑2‑
[(甲基磺酰基)氧基]丙基]‑
吲哚啉、2
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯氧基]乙胺、碳酸钾、碘化钾和乙腈混合，得到2,3
‑
二氢
‑1‑
(3
‑
乙酰氧基丙基)
‑5‑
[(2R)
‑2‑
[[2
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
甲腈，接着与无机碱、DMSO混合，加入氧化剂，后处理经酸化脱乙酰基保护，接着重结晶得到2,3
‑
二氢
‑1‑
(3
‑
羟基丙基)
‑5‑
[2
‑
[2
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
甲酰胺。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自二氯乙烷或甲苯，所述路易斯碱选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西洛多辛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步(化合物1
‑
4)：2,3
‑
二氢吲哚与有机溶剂混合，通入三氯化硼，回流反应，加入硫氰酸甲酯反应得到7
‑
氰基吲哚啉，接着与NBS在乙腈中反应得到5
‑
溴
‑7‑
氰基吲哚啉，接着与3
‑
溴乙酸丙酯和四氢呋喃混合，随后在路易斯碱作用下反应得到5
‑
溴
‑7‑
氰基
‑1‑
(3
‑
乙酰氧基丙基)吲哚啉；第二步(化合物5)：5
‑
溴
‑7‑
氰基
‑1‑
(3
‑
乙酰氧基丙基)吲哚啉、(R)
‑
环氧丙烷、三氟化硼乙醚络合物与四氢呋喃混合，超低温下，滴加亲核试剂得到1
‑
[3
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(乙酰氧基)丙基]
‑5‑
[(2R)
‑2‑
羟基丙基]
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吲哚啉；第三步(化合物6)：1
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[3
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(乙酰氧基)丙基]
‑5‑
[(2R)
‑2‑
羟基丙基]
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吲哚啉、甲磺酰氯和二氯甲烷混合，加入缚酸剂，随后重结晶得到1
‑
[3
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(乙酰氧基)丙基]
‑5‑
[(2R)
‑2‑
[(甲基磺酰基)氧基]丙基]
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吲哚啉；第四步(化合物8)：1
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[3
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(乙酰氧基)丙基]
‑5‑
[(2R)
‑2‑
[(甲基磺酰基)氧基]丙基]
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吲哚啉、2
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[2
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(2,2,2
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三氟乙氧基)苯氧基]乙胺、碳酸钾、碘化钾和乙腈混合，得到2,3
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二氢
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(3
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乙酰氧基丙基)
‑5‑
[(2R)
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[2
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(2,2,2
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三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]
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1H
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吲哚
‑7‑
甲腈，接着与无机碱和DMSO混合，加入氧化剂，后处理经酸化脱乙酰基保护，接着重结晶得到2,3
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二氢
‑1‑
(3
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羟基丙基)
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[2
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[2
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[2
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(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐晓明，李圆圆，张元伟，
申请(专利权)人：山西库邦生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：