作为用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的α-1抗胰蛋白酶调节剂的吲哚衍生物制造技术

本文公开了作为用于治疗α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗
α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的
α
‑
1抗胰蛋白酶调节剂的吲哚衍生物
[0001]本申请要求2020年4月3日提交的美国临时申请号63/004,717的优先权益，所述申请的内容以引用方式整体并入本文。
[0002]本公开提供了能够调节α
‑
1抗胰蛋白酶(AAT)活性的化合物和通过施用一种或多种此类化合物来治疗α
‑
1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的方法。
[0003]AATD是特征在于AAT的低循环水平的遗传疾病。虽然存在AATD治疗方法，但目前还没有治愈方法。AAT主要在肝细胞中产生并分泌到血液中，但它也由其他细胞类型产生，包括肺上皮细胞和某些白细胞。AAT抑制炎症细胞分泌的若干种丝氨酸蛋白酶(最显著的是中性粒细胞弹性蛋白酶[NE]、蛋白酶3和组织蛋白酶G)，从而保护器官诸如肺免受蛋白酶诱导的损伤，特别是在炎症期间。
[0004]最常见的与AATD相关的突变包括编码AAT蛋白的SERPINA1基因中的谷氨酸被赖氨酸取代(E342K)。这种突变被称为Z突变或Z等位基因，导致翻译的蛋白质错误折叠，因此不会分泌到血液中，并且可以在生成细胞内聚合。因此，对于Z等位基因(PiZZ)纯合的个体中的循环AAT水平显著降低；仅大约15％的突变体Z
‑
AAT蛋白正确折叠并由细胞分泌。Z突变的另一个后果是分泌的Z
‑
AAT与野生型蛋白相比具有降低的活性，为正常抗蛋白酶活性的40％至80％(美国胸科协会/欧洲呼吸协会，Am J Respir Crit Care Med.2003；168(7):818
‑
900；和Ogushi等人J Clin Invest.1987；80(5):1366
‑
74)。
[0005]肝细胞内聚合的Z
‑
AAT蛋白的积聚导致功能获得性细胞毒性，这可导致12％患者在以后的生活中发生肝硬化或肝癌以及新生儿肝病。这种积聚可能会自发消退，但对少数儿童来说是致命的。循环AAT的缺乏导致蛋白酶活性不受调节，随着时间的推移降解肺组织，从而导致一种慢性阻塞性肺病(COPD)的形式，即肺气肿。这种影响在PiZZ个体中是严重的，并且通常在中年表现出来，从而导致生活质量下降和寿命缩短(平均68岁)(Tanash等人Int J Chron Obstruct Pulm Dis.2016；11:1663
‑
9)。所述影响在吸烟的PiZZ个体身上更明显，导致寿命进一步缩短(58岁)。(Piitulainen and Tanash,COPD 2015；12(1):36
‑
41).PiZZ个体占患有临床相关AATD肺病的患者的大多数。因此，需要用于AATD的额外有效治疗。
[0006]较温和形式的AATD与SZ基因型有关，其中Z等位基因与S等位基因结合。S等位基因与循环AAT水平的降低有关，但不会引起肝细胞的细胞毒性。结果是临床上显著的肺病，而不是肝病。(Fregonese和Stolk,Orphanet J Rare Dis.2008；33:16)。与ZZ基因型一样，SZ基因型受试者的循环AAT缺乏导致蛋白酶活性不受调节，随着时间的推移降解肺组织，并可导致肺气肿，特别是在吸烟者中。
[0007]对于患有或表现出发展明显肺部或肝脏疾病的迹象的AAT缺陷个体，目前的护理标准是强化疗法或蛋白质替代疗法。强化疗法包括施用从汇集的供体血浆中纯化的人AAT蛋白浓缩物，以增强缺失的AAT。尽管已显示输注血浆蛋白能提高存活率或减慢肺气肿进展速度，但在具有挑战性的状况下，例如在活动性肺部感染期间，强化疗法通常是不够的。类似地，尽管蛋白质替代疗法在减慢疾病进展方面显示出前景，但增强疗法并不能恢复患者
AAT的正常生理调节，并且其疗效难以证明。此外，强化疗法需要每周进行治疗随访，并且强化疗法不能解决由Z等位基因的毒性功能获得性驱动的肝脏疾病。因此，持续需要新的且更有效的AATD治疗。
[0008]本公开的一个方面提供了可用于治疗AATD的式(I)、(IIa)
‑
(IIg)、(IIIa)
‑
(IIIc)、(IVa)
‑
(IVb)、(Va)
‑
(Vc)、(VIa)
‑
(VIg)、(VIIa)
‑
(VIIg)、(IXa)
‑
(IXe)和(Xa)
‑
(Xf)的化合物(例如，式(I)、(IIa)
‑
(IIf)、(IIIa)
‑
(IIIb)、(IVa)
‑
(IVb)、(Va)
‑
(Vb)、(VIa)
‑
(VIe)、(VIIa)
‑
(VIIe)和(IXa)
‑
(IXe)的化合物)，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐。例如，式(I)化合物、其互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐可以描绘为：
[0009][0010]其中：
[0011]对于两种情况中的每一种，是单键或双键，条件是一个是单键，而另一个是双键；
[0012]V1和V2各自独立地为N或
‑
CR2；
[0013]W1和W2各自独立地为N或C，条件是W1和W2中的一者为N，而另一者为C；
[0014]U为氢、
‑
OH、
‑
CH3、
‑
NH2或卤素；
[0015]X不存在或为键、
‑
(CR
a
R
b
)
p
‑
或
‑
SO2‑
；
[0016]Y不存在或为键、
‑
(CR
c
R
d
)
q
‑
、
‑
C(＝O)
‑
或
‑
SO2‑
；
[0017]R
a
和R
b
在每次出现时各自独立地为氢、卤素、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6卤代烷氧基；
[0018]R
c
和R
d
在每次出现时各自独立地为氢、卤素、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6卤代烷氧基；
[0019]环A为C3‑
C
12
碳环基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下结构式表示的化合物：其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘化衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：对于两种情况中的每一种，是单键或双键，条件是一个是单键，而另一个是双键；V1和V2各自独立地为N或
‑
CR2；W1和W2各自独立地为N或C，条件是W1和W2中的一者为N，而另一者为C；U为氢、
‑
OH、
‑
CH3、
‑
NH2或卤素；X不存在或为键、
‑
(CR
a
R
b
)
p
‑
或
‑
SO2‑
；Y不存在或为键、
‑
(CR
c
R
d
)
q
‑
、
‑
C(＝O)
‑
或
‑
SO2‑
；R
a
和R
b
在每次出现时各自独立地为氢、卤素、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6卤代烷氧基；R
c
和R
d
在每次出现时各自独立地为氢、卤素、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6卤代烷氧基；环A为C3‑
C
12
碳环基、3至12元杂环基、C6或C
10
芳基或5至10元杂芳基；条件是当W1为N并且W2为C时、环A不为1，5，6，7
‑
四氢
‑
4H
‑
吲哚
‑4‑
酮基或其互变异构体；环B为C4‑
C
12
环烷基、C6或C
10
芳基、5至10元杂芳基或苄基；Z为其中环C为C3‑
C
12
环烷基、3至12元杂环基、C6为C
10
芳基或5至10元杂芳基；条件是当环C为苯基时，苯基被R4取代；条件是当环C为苯基时，Y不能为
‑
SO2‑
；并且条件是当环B为苄基时，环C不能为吡啶基或吲哚基；R
E
、R
F
和R
G
各自独立地为氢、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C(＝O)R
s
、
‑
C(＝O)OR
s
、
‑
C(＝O)NR
p
R
q
、
‑
CR
p
(＝N)OR
s
、
‑
NR
p
C(＝O)R
s
、
‑
NR
P
C(＝O)OR
s
、
‑
NR
p
C(＝O)NR
q
R
r
、
‑
OR
s
、
‑
OC(＝O)R
s
或
‑
OC(＝O)NR
p
R
q
；其中：R
E
、R
F
和R
G
中任一者的所述C1‑
C6烷基或所述C2‑
C6烯基任选地被1至3个选自以下的基团
取代：氰基、
‑
C(＝O)R
s
、
‑
C(＝O)OR
s
、
‑
C(＝O)NR
p
R
q
、
‑
NR
p
C(＝O)R
s
、
‑
NR
p
C(＝O)OR
s
、
‑
NR
p
C(＝O)NR
q
R
r
、
‑
NR
p
S(＝O)
r
R
s
、
‑
OR
s
、
‑
OC(＝O)R
s
、
‑
OC(＝O)OR
s
、
‑
OC(＝O)NR
P
R
q
、
‑
S(＝O)
r
R
s
和
‑
S(＝O)
r
NR
p
R
q
；其中：R
p
、R
q
和R
r
在每次出现时各自独立地为氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环基；其中：R
p
、R
q
和R
r
中任一者的所述C1‑
C4烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、C1‑
C3烷氧基、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；并且R
p
、R
q
和R
r
中任一者的所述C3‑
C6环烷基或所述3至6元杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；R
s
在每次出现时独立地为氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：R
s
的所述C1‑
C4烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷氧基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；并且R
s
的所述C3‑
C6环烷基、所述苯基或所述5或6元杂芳基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；R1为卤素、氰基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基或
‑
O
‑
(C3‑
C6环烷基)；R2在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、C3‑
C6环烷基、
‑
NR
h
R
i
、苯基或5或6元杂芳基；其中：R2的所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C3‑
C6环烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：氰基、
‑
C(＝O)R
k
、
‑
C(＝O)OR
k
、
‑
C(＝O)NR
h
R
i
、
‑
NR
h
R
i
、
‑
NR
h
C(＝O)R
k
、
‑
NR
h
C(＝O)OR
k
、
‑
NR
h
C(＝O)NR
i
R
j
、
‑
NR
h
S(＝O)
s
R
k
、
‑
OR
k
、
‑
OC(＝O)R
k
、
‑
OC(＝O)OR
k
、
‑
OC(＝O)NR
h
R
i
、
‑
S(＝O)
s
R
k
和S(＝O)
s
NR
h
R
i
；其中：R
h
、R
i
和R
j
在每次出现时各自独立地为氢、C1‑
C4烷基或C3‑
C6环烷基；其中：R
h
、R
i
和R
j
中任一者的所述C1‑
C4烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；并且R
h
、R
i
和R
j
中任一者的所述C3‑
C6环烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；R
k
在每次出现时独立地为氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：
‑
OR
k
不能是
‑
OH；R
k
的所述C1‑
C4烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C
(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；并且R
k
的所述C3‑
C6环烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；R3和R4在每次出现时各自独立地为卤素、氰基、＝O、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、C3‑
C6环烷基、
‑
C(＝O)R
y
、
‑
C(＝O)OR
y
、
‑
C(＝O)NR
v
R
w
、
‑
C(＝O)NR
v
OR
y
、
‑
C(＝O)NR
v
S(＝O)
t
R
y
、
‑
NR
v
R
w
、
‑
NR
v
C(＝O)R
y
、
‑
NR
v
C(＝O)OR
y
、
‑
NR
v
C(＝O)NR
w
R
x
、
‑
NR
v
S(＝O)
t
R
y
、
‑
OR
y
、
‑
OC(＝O)R
y
、
‑
OC(＝O)OR
y
、
‑
OC(＝O)NR
v
R
w
、
‑
S(＝O)
t
R
y
、
‑
S(＝O)
t
NR
v
R
w
、
‑
S(＝O)
t
NR
v
C(＝O)R
y
、
‑
P(＝O)R
z
R
z
、苯基或5或6元杂芳基；其中：R3和R4中任一者的所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C3‑
C6环烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：氰基、
‑
C(＝O)R
y
、
‑
C(＝O)OR
y
、
‑
C(＝O)NR
v
R
w
、
‑
NR
v
R
w
、
‑
NR
v
C(＝O)R
y
、
‑
NR
v
C(＝O)OR
y
、
‑
NR
v
C(＝O)NR
w
R
x
、
‑‑
NR
v
S(＝O)
r
R
y
、
‑
OR
y
、
‑
OC(＝O)R
y
、
‑
OC(＝O)OR
y
、
‑
OC(＝O)NR
v
R
w
、
‑
S(＝O)
t
R
y
和
‑
S(＝O)
t
NR
v
R
w
；其中R
v
、R
w
和R
x
在每次出现时各自独立地为氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中：R
v
、R
w
和R
x
中任一者的所述C1‑
C4烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；并且R
v
、R
w
和R
x
中任一者的所述C3‑
C6环烷基、所述5或6元杂环基或所述5或6元杂芳基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；R
y
在每次出现时独立地为氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、苯基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中R
y
的所述C1‑
C4烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；并且R
y
的所述C3‑
C6环烷基、所述苯基、所述5或6元杂环基或所述5或6元杂芳基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、
‑
OH、
‑
NH2、NH(C1‑
C2烷基)、
‑
N(C1‑
C2烷基)2、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(C1‑
C2烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑
C2烷基)和
‑
C(＝O)N(C1‑
C2烷基)2；R
z
在每次出现时独立地为C1‑
C2烷基、
‑
OH或
‑
O(C1‑
C2烷基)；k是选自1、2和3的整数；m和n各自独立地为选自0、1、2和3的整数；p、r、s和t各自独立地为选自1和2的整数；并且
q是选自1、2和3的整数。2.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：其中：U为
‑
OH、
‑
CH3、
‑
NH2、F或Cl；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
其中：U为
‑
OH、
‑
CH3、
‑
NH2、F或Cl；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
其中：U为
‑
OH或
‑
NH2；环A任选地被R3取代并且环A为C3‑
C7碳环基、6至9元杂环基、苯基或5至9元杂芳基；环B被R1取代并且环B为C4‑
C6环烷基、苯基、5至6元杂芳基或苄基；并且当Z为任选地被R4取代的环C时，环C为C4‑
C8环烷基、4至8元杂环基、苯基或5或6元杂芳基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1或权利要求2中所定义。5.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：其中：环B被R1取代，并且环B为环己基、苯基、吡啶基或苄基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如权利要求1、2和4中的任一项所定义。6.根据权利要求1、2、4和5中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式表示：其中：
R1为卤素、氰基、C1‑
C2烷基、C1‑
C2卤代烷基或C1‑
C2烷氧基；并且k是选自1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1、2、4和5中的任一项所定义。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R1为氰基、F、Cl、
‑
CH3、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCH3或
‑
OCH(CH3)2；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中至少一个R1为F；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：X不存在或为键、
‑
(CR
a
R
b
)
‑
或
‑
SO2‑
；R
a
和R
b
在每次出现时各自独立地为氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基或C1‑
C3烷氧基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中X不存在或为键、
‑
CH2‑
或
‑
SO2‑
；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：Y不存在或为键、
‑
(CR
c
R
a
)
q
‑
、
‑
C(＝O)
‑
或
‑
SO2‑
；R
c
和R
d
在每次出现时各自独立地为氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基或C1‑
C3烷氧基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中q是选自1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中Y不存在或为键、
‑
CH2‑
、
‑
CHCH3‑
、
‑
C(CH3)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
或
‑
SO2‑
；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A任选地被R3取代并且环A为C3‑
C7碳环基、含有1至3个氧原子的6至9元杂环基、苯基或含有1至3个选自O和N的杂原子的5至9元杂芳基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A任选地被R3取代并且环A为C3‑
C7碳环基、含有一个或两个氧原子的6至9元杂环基、苯基或含有一个或两个氮原子或一个或两个氧原子的5至9元杂芳基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可
接受的盐，其中环A任选地被R3取代，并且环A选自取代，并且环A选自并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A任选地被R3取代，并且环A选自取代，并且环A选自取代，并且环A选自并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中Z为环C、环C任选地被R4取代并且环C为C4‑
C8环烷基；含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的4至8元杂环基；苯基；或含有一个或两个选自O和N的杂原子的5元杂芳基；
并且其...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：发明
国别省市：