一种激活NK细胞的肿瘤免疫治疗方法技术

本发明专利技术提供了一种激活NK细胞的肿瘤免疫治疗方法。本发明专利技术提供了一种核连蛋白(Nucleobindin，NUCB)或其促进剂的用途，用于制备一种药物或制剂，所述药物或制剂(a)用于促进NK细胞的扩增，(b)治疗肿瘤；和/或(c)杀伤或抑制肿瘤细胞。通过本发明专利技术的方法激活NK细胞，获得的NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，不需要识别肿瘤特异性抗原，免疫系统启动时间快。免疫系统启动时间快。

【技术实现步骤摘要】
一种激活NK细胞的肿瘤免疫治疗方法


[0001]本专利技术涉及生物免疫领域，具体地，涉及一种激活NK细胞的肿瘤免疫治疗方法。

技术介绍

[0002]随着社会的进步和科技的发展，抗生素等药物的出现，上世纪及以前严重威胁人类的疾病如传染性疾病，其危害有了显著的降低。而癌症，心血管疾病，神经退行性疾病和代谢性疾病等慢性病成为了目前人类社会面临的主要健康威胁。全球在2018年新增1810万癌症患者，有960万人死于癌症。癌症严重的影响了人体健康和生活质量，同时也给社会带来巨大的经济压力。
[0003]肿瘤免疫疗法毫无疑问是最近几十年来肿瘤治疗最重要的一步，获得了 2018年的诺贝尔生理与医学奖，被誉为化疗和靶向治疗后的第三次抗癌药物革命。绝大多数肿瘤免疫治疗方法，不管是免疫检验点抑制，嵌合抗原T细胞或者双特异性抗体等，都焦距于增强T细胞的活性。虽然这些方法取得了巨大的成功，但是只有很少一部分癌症患者病人能从中获益。
[0004]自然杀伤细胞(NK细胞)作为天然免疫系统中的主要成员之一，在机体免疫监视和早期的抗感染和肿瘤等过程中发挥着关键的作用。NK细胞通过释放包含穿孔素和颗粒酶的裂解颗粒直接杀死肿瘤细胞，还可以通过分泌IFN
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γ、TNF
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α、 GM
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CSF等细胞因子和趋化因子招募和调控别的天然免疫与获得性免疫系统间接发挥作用。这些功能的实现是通过NK细胞表面多种生殖系编码 (germline
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encoded)的激活性或抑制性受体。但是到目前为止，这些受体中的很多还没有找到相应的配体，不利于开发与激活NK细胞相关的免疫治疗方法。
[0005]综上所述，本领域迫切需要开发一种高效、快速的激活NK细胞的新方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种高效、快速的激活NK细胞的新方法。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种核连蛋白(Nucleobindin，NUCB)或其促进剂的用途，用于制备药物或制剂，所述药物或制剂(a)用于促进NK细胞的扩增，(b) 治疗肿瘤；和/或(c)杀伤或抑制肿瘤细胞。
[0008]在另一优选例中，所述的药物或制剂包括为杀肿瘤剂。
[0009]在另一优选例中，所述NUCB蛋白为非病毒来源。
[0010]在另一优选例中，所述NUCB蛋白来源于哺乳动物，较佳地，来自啮齿动物(大鼠、小鼠)和灵长动物(例如人)，更佳地，来自人。
[0011]在另一优选例中，所述NUCB蛋白包括NUCB1蛋白和/或NUCB2蛋白。
[0012]在另一优选例中，所述NUCB1蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.:3所示或与 SEQ ID NO.:3的相同性≥85％(较佳地≥90％，更佳地≥95％或≥98％)。
[0013]在另一优选例中，所述NUCB2蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.:4所示或与 SEQ ID NO.:4的相同性≥85％(较佳地≥90％，更佳地≥95％或≥98％)。
[0014]在另一优选例中，所述NUCB1蛋白为人源NUCB1(SEQ ID NO.:6)。
[0015]在另一优选例中，所述NUCB2蛋白为人源NUCB2(SEQ ID NO.:7)。
[0016]在另一优选例中，所述NUCB蛋白特异性结合NK细胞表面受体LY49H。
[0017]在另一优选例中，所述NUCB蛋白包括全长的NUCB蛋白、成熟的NUCB蛋白、 NUCB的与LY49H结合的关键区段、或含所述关键区段的NUCB活性片段。
[0018]在另一优选例中，所述NUCB蛋白的关键区段为NUCB1或NUCB2的第40
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85 位氨基酸序列。
[0019]在另一优选例中，所述NUCB1的关键区段的序列如SEQ ID NO.:1所示。
[0020]在另一优选例中，所述NUCB2的关键区段的序列如SEQ ID NO.:2所示。
[0021]在另一优选例中，所述NK细胞为表面受体LY49H阳性的NK细胞。
[0022]在另一优选例中，所述的促进剂包括促进型miRNA、促进型转录调控因子、或促进型靶向小分子化合物。
[0023]在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：结肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、多发性骨髓瘤、肾癌、胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、甲状腺癌、或其组合。
[0024]在另一优选例中，所述的药物或制剂通过选自下组的用药方式进行给药：静脉内、瘤内、腔内、皮下或肝动脉给药(如注射、滴注等)。
[0025]在另一优选例中，所述的制剂选自下组：片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、喷雾剂、冻干剂。
[0026]在另一优选例中，所述制剂为注射剂。
[0027]在本专利技术的第二方面，提供了一种体外促进NK细胞扩增的方法，包括步骤：
[0028](a)提供一NUCB蛋白或其促进剂；和
[0029](b)在所述NUCB蛋白或其促进剂的存在下，培养NK细胞，从而促进NK细胞扩增。
[0030]在另一优选例中，所述NK细胞为表面受体LY49H阳性的NK细胞。
[0031]在另一优选例中，所述方法为体外方法。
[0032]在本专利技术的第三方面，提供了一种分离的复合物，所述复合物为NUCB蛋白与LY49H相结合所形成的二元复合物。
[0033]在另一优选例中，所述NUCB蛋白包括NUCB1蛋白和/或NUCB2蛋白。
[0034]在另一优选例中，所述NUCB蛋白的氨基酸序列选自下组：
[0035](a)具有SEQ ID NO.:4或5所示的氨基酸序列；
[0036](b)将如SEQ ID NO.:4或5所示的氨基酸序列经过一个或几个(如1
‑
10个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，具有所述NUCB活性的由(a)衍生的多肽；或
[0037](c)氨基酸序列与SEQ ID NO.:4或5所示氨基酸序列的同源性≥80％(较佳地≥90％，更佳地≥95％或≥98％)，具有所述NUCB活性的多肽。
[0038]在另一优选例中，所述LY49H的氨基酸序列选自下组：
[0039](a)具有SEQ ID NO.:8所示氨基酸序列；
[0040](b)将如SEQ ID NO.:8所示的氨基酸序列经过一个或几个(如1
‑
10个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，具有所述LY49H活性的由(i)衍生的多肽；或
[0041](c)氨基酸序列与SEQ ID NO.:8所示氨基酸序列的同源性≥80％(较佳地≥90％，更佳地≥95％或≥98％)，具有所述LY49H活性的多肽。
[0042]在本专利技术的第四方面，提供了一种在本专利技术的第三方面所述的复合物的用途，用于筛选促进NK细胞扩增的药物或化合物。
[0043]在另一优选例中，所述NK细胞优选为表面受体LY49H阳性的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种核连蛋白(Nucleobindin，NUCB)或其促进剂的用途，其特征在于，用于制备药物或制剂，所述药物或制剂(a)用于促进NK细胞的扩增，(b)治疗肿瘤；和/或(c)杀伤或抑制肿瘤细胞。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述NUCB蛋白包括NUCB1蛋白和/或NUCB2蛋白。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述NUCB蛋白特异性结合NK细胞表面受体LY49H。4.一种体外促进NK细胞扩增的方法，其特征在于，包括步骤：(a)提供一NUCB蛋白或其促进剂；和(b)在所述NUCB蛋白或其促进剂的存在下，培养NK细胞，从而促进NK细胞扩增。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述NK细胞为表面受体LY49H阳性的NK细胞。6.一种分离的复合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：周云夫，李林，
申请(专利权)人：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：