一种米拉贝隆杂质的制备及分离检测方法技术

本发明专利技术涉及一种米拉贝隆杂质的制备及检测分析方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括在DMF溶剂中，米拉贝隆经过反应和后处理，制备得到化合物F。本发明专利技术还提供一种采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱以HPLC检测化合物F。本发明专利技术所提供的制备及分析检测方法，能够很好的制备得到化合物F并检测分析米拉贝隆杂质化合物F，从而有助于控制药品质量。从而有助于控制药品质量。

【技术实现步骤摘要】
一种米拉贝隆杂质的制备及分离检测方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种米拉贝隆杂质的制备及分离检测方法。

技术介绍

[0002]米拉贝隆(Mirabegron)，化学名为(R)
‑2‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)
‑
4'
‑
[2
‑
[(2
‑
羟基
‑2‑
苯基乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺，分子式为C
21
H
24
N4O2S，结构如下：
[0003][0004]米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3
‑
肾上腺素受体激动剂类药物，使用这种药物可使逼尿肌平滑肌在膀胱充盈
‑
排尿周期的存储期变得松弛，从而促进增加膀胱容量，主要用于治疗伴急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症(OAB)。
[0005]研究表明，在米拉贝隆原料药(API)和制剂样品放置稳定性实验中发现会产生一个接近定量限的未知杂质，3～6月稳定性样品检测含量高达0.07％～0.09％，该杂质可能对药品的安全存在隐患，给人体带来危害，因此需要对此杂质进行充分研究。

技术实现思路

[0006]专利技术人经过研究，确认了米拉贝隆原料药和制剂样品放置稳定性实验中产生的杂质的结构，为下式所示的化合物F。为了更深入研究此杂质，需要能够简便地获得高质量的化合物，并且能够分离检测其含量。
[0007][0008]为此，本专利技术第一方面提供一种制备化合物F的方法。一种制备化合物F的方法，包括：在DMF溶剂中，米拉贝隆与二卤代烷烃，加热至45℃
‑
65℃反应，反应完毕，经后处理，制得化合物F。
[0009][0010]在一些实施方式中，一种制备化合物F的方法，包括：在DMF溶剂中，米拉贝隆、多聚甲醛与酸在20℃
‑
40℃反应，反应完毕，经后处理，制得化合物F。
[0011]所述二卤代烷烃为氯代、溴代或者溴氯代烷烃化合物。在一些实施例中，所述二卤代烷烃为溴氯甲烷。
[0012]所述二卤代烷烃与米拉贝隆的投料摩尔比可以为0.3:1
‑
1.5:1。在一些实施例中，所述二卤代烷烃与米拉贝隆的投料摩尔比为0.6:1。在一些实施例中，所述二卤代烷烃与米拉贝隆的投料摩尔比为1:1。
[0013]所述米拉贝隆与DMF溶剂的质量体积比可以为0.10g/mL
‑
0.50g/mL。在一些实施例中，所述米拉贝隆与DMF溶剂的质量体积比为0.17g/mL。在一些实施例中，所述米拉贝隆与DMF溶剂的质量体积比为0.25g/mL。在一些实施例中，所述米拉贝隆与DMF溶剂的质量体积比为0.35g/mL。
[0014]所述多聚甲醛与米拉贝隆的投料摩尔比可以为1:1
‑
3:1。在一些实施例中，所述多聚甲醛与米拉贝隆的投料摩尔比为2:1。
[0015]所述酸选自盐酸和乙酸中的至少一种。在一些实施例中，所述酸为乙酸。
[0016]以体积计，所述酸不超过DMF溶剂体积的5％。在一些实施例中，所述酸为DMF溶剂体积的4.17％。
[0017]所述方法中，反应时间为24h
‑
36h。在一些实施例中，所述反应时间为30h。
[0018]所述后处理包括：反应结束后，往反应液中加入氯化钠水溶液和2
‑
甲基四氢呋喃，混匀后静置，分液，水相再用2
‑
甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机相，减压浓缩，干燥，再经液相制备，制得化合物F。在一些实施方式中，所述后处理包括：反应结束后，往反应液中加入10％氯化钠溶液和2
‑
甲基四氢呋喃，充分混匀后静置，分液，水相再用2
‑
甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机相，于45℃减压浓缩，干燥，再经液相制备(色谱柱：Kromasil C18，250mm
×
50mm,10μm；流动相A：0.1％氨水溶液，流动相B：乙腈；流速：100mL/min；检测波长：236nm；柱温：不控制；以流动相A：流动相B＝53:47洗脱，每次进样0.5mL，收集出峰时间9.8min
‑
10.8min的溶液)，制得化合物F。
[0019]本专利技术提供的方法，制备得到的化合物F的纯度不低于95％。
[0020]在一些实施方式中，本专利技术提供的方法，得到的化合物F纯度大于95.0％或97.0％或98.0％或99.0％。
[0021]本专利技术涉及到的反应，可以采用液相色谱法(HPLC)监控反应终点；当检测表明式米拉贝隆(即(R)
‑2‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)
‑
4'
‑
[2
‑
[(2
‑
羟基
‑2‑
苯基乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺)的峰面积≤5.0％时，可视为反应结束。
[0022]本专利技术第二方面提供一种化合物F的分离检测方法。一种化合物F的分离检测方法，包括：以HPLC检测样品溶液，检测时采用十八烷基键合硅胶(C18)为填料的色谱柱，流动
相分为A相和B相，A相为磷酸盐缓冲溶液，B相为乙腈。
[0023]所述色谱柱的填料为超惰性ACE硅胶颗粒。在一些实施例中，所述色谱柱为ACE Excel 3Super C18。
[0024]所述A相中的磷酸盐缓冲溶液选自磷酸钠缓冲液和磷酸钾缓冲液中的至少一种。在一些实施方式中，所述A相中的磷酸盐缓冲溶液为磷酸二氢钾缓冲液。
[0025]所述磷酸盐缓冲溶液的浓度为0.01mol/L
‑
0.05mol/L。在一些实施方式中，所述磷酸盐缓冲溶液的浓度为0.02mol/L。
[0026]按照体积比计，所述洗脱程序为：
[0027]时间(min)流动相A流动相B0851510.00752520.00307025.003070。
[0028]在一些实施方式中，所述的化合物F的分离检测方法，可包括以下步骤或按以下步骤实现：
[0029]1)取待测样品适量，加稀释剂配制成样品溶液；
[0030]2)设置仪器参数：流动相的流速、色谱柱柱温、样品盘温度、洗脱程序、检测波长、后运行时间；
[0031]3)取步骤1)的样品溶液，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，完成化合物F的分离检测。
[0032]步骤1)中，每1mL样品溶液中可含待测样品0.5mg
‑
1mg。在一些实施例中，步骤1)中，每1mL样品溶液含待测样品0.6mg，0.7mg或0.8mg。
[0033]步骤1)中，所述稀释剂为甲醇水的混合溶液(V:V＝1:1)。
[0034]步骤2)中，所述流动相的流速可为0.8mL/min
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物F的方法，包括：在DMF中，米拉贝隆与二卤代烷烃在45℃
‑
65℃条件下反应或者米拉贝隆、多聚甲醛和酸在20℃
‑
40℃反应，反应完毕，经后处理，制得化合物F。2.根据权利要求1所述的方法，所述二卤代烷烃为氯代、溴代或者溴氯代烷烃化合物；所述二卤代烷烃与米拉贝隆的投料摩尔比为0.3:1
‑
1.5:1。3.根据权利要求1所述的方法，所述多聚甲醛与米拉贝隆的投料摩尔比为1:1
‑
3:1。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的方法，所述米拉贝隆与DMF的质量体积比为0.10g/mL
‑
0.50g/mL。5.根据权利要求1所述的方法，所述酸选自盐酸和乙酸中的至少一种，以体积计，所述酸不超过DMF溶剂体积的5％。6.根据权利要求1
‑
5任一所述的方法，反应时间为24h
‑
36h。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的方法，所述后处理包括：反应结束后，反应液中加入氯化钠水溶液和2
‑
甲基四氢呋喃，混匀后静置，分液，水相再用2
‑
甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机相，减压浓缩，干燥，再经液相制备，制得化合物F。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，许国彬，朱文民，廖守主，杨小芹，王建国，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：