取代的含氮双环化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了取代的含氮双环化合物及其用途。具体地，本发明专利技术涉及一类新颖的取代的含氮双环化合物以及包含该类化合物的药物组合物，它们可作为类糜蛋白酶抑制剂。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备治疗心力衰竭或心肌梗塞等有关心血管疾病的药物中的用途。管疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
取代的含氮双环化合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及取代的含氮双环化合物及其用途，进一步涉及包含这些化合物的药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的取代的含氮双环化合物和/或其药物组合物可作为类糜蛋白酶抑制剂，用于预防、治疗或减轻心力衰竭或心肌梗塞等有关心血管疾病。

技术介绍

[0002]心血管疾病(Cardiovascular diseases，CVD)是全球死亡的主要原因之一。CVD是指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病，如高血压、冠状动脉疾病、心肌疾病、血管疾病、先天性心脏病、心律失常、心包疾病、心脏病发作和中风等。高血压、高胆固醇、吸烟、肥胖和糖尿病是引起心血管疾病发展的主要危险因素。生活方式、年龄和家族史等健康状况也会增加患心脏病的风险。虽然年龄、性别、遗传和家族病史是心血管疾病易感的不可改变的风险，但可以通过实施低脂肪和低钠饮食、保持体育活动和避免体重增加等方法来减轻心血管疾病的负担。最近的几项临床前和一些临床研究指出了一个相对未被认识的事实，即在阻止心脏和血管疾病进展方面，糜酶抑制剂可能比其他治疗方法具有显著的治疗优势。
[0003]类糜蛋白酶(Chymase)是一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其与肝素蛋白聚糖的大分子复合物储存在肥大细胞的分泌小泡中。肥大细胞被活化后，当糜酶被释放到细胞外基质，以应对炎症信号，组织损伤和细胞应激。越来越多的证据表明，肥大细胞的糜酶是促成组织重构和CVD进展的关键因素之一。活化的肥大细胞在伤口的愈合和炎症消除的过程中，如伤口的纤维化、血管生成和心肌重塑起着重要作用(Miyazaki等人，Pharmacol.Ther,112(2006),668
‑
676；Shiota等人，J.Hypertens,21(2003),1823
‑
1825)。在心力衰竭、心肌梗塞和缺血的情况下、人动脉粥样硬化斑块和腹主动脉瘤的情况下观察到肥大细胞数量的增加(Kovanen等人，Circulation,92(1995),1084
‑
1088；Libby和Shi等人，Circulation,115(2007),2555
‑
2558；Bacani和Frishman等人，Cardiol.Rev,14(4)(2006),187
‑
193)。在哮喘和慢性阻塞性肺病中，类糜蛋白酶
‑
阳性肥大细胞在呼吸道血管重构中起重要作用。现已发现在哮喘病人的支气管内活组织检查中发现了肥大细胞数量增加(Zanini等人，J.Allergy Clin Immunol,120(2007),329
‑
333)。此外，类糜蛋白酶也被怀疑是多种肾病变例如糖尿病肾病和多囊性肾病的原因之一(Huang等人，J.Am.Soc.Nephrol,14(7),(2003),1738
‑
1747；McPherson等人，J.Am.Soc.Nephrol,15(2),(2004),493
‑
500)。
[0004]类糜蛋白酶主要参与心脏、动脉壁和肺中血管紧张素II的产生。克利夫兰诊所研究者的早期研究首次证实了糜酶作为Ang II(血管紧张素II)形成酶的作用(Urata H等人，J.Biol.Chem,1990,265(36):22348
‑
57)。在过去的几十年里，多项研究证实并扩大了糜酶作为Ang II生产途径的合成酶的重要性(Chandrasekharan UM等人，Science,1996,271(5248):502
‑
5)。而后对人和啮齿类动物心脏Ang
‑
(1
‑
12)处理的研究显示，无论是Ang I还是Ang
‑
(1
‑
12)直接形成Ang
‑
II的酶，均以糜酶为主(Ahmad S等人，J.Am.Soc.Hypertens,
2013 7(2):128
‑
36)。Ang II(血管紧张素II)是一种效应分子，主要通过作用于血管壁细胞表面核膜，肾小管、肾小球，肾上腺的多种靶受体，来实现血压调节和水与电解质的平衡控制。当血管紧张素Ⅱ与血管紧张素受体结合，引起相应的生理效应，包括使全身微动脉、静脉收缩，血压升高，回心血量增多；刺激肾上腺合成和释放醛固酮。因此抑制类糜蛋白酶的活化，可以减少血管紧张素的生产，进而在一定程度上能够控制血管的收缩和血压升高。
[0005]在许多动物实验的研究中证明了用类糜蛋白酶抑制剂治疗各种心血管疾病的可能性。例如类糜蛋白酶抑制剂对于治疗心肌梗塞是非常有用的(Jin等人，Pharmacol.Exp.Ther,309(2004),409
‑
417)，实验表明当对狗的冠状动脉结扎引起室性心律失常，促进心脏中血管紧张素II的产生，增强类糜蛋白酶活性。近几年，拜耳公司正在开发一款用于治疗心力衰竭和糖尿病肾病的口服小分子类糜蛋白酶抑制剂BAY
‑
1142524，临床前的结果表明该化合物能够改善仓鼠发生心肌梗塞后的心脏功能。而临床一期结果也显示了BAY
‑
1142524在健康受试者体内良好的安全性、耐受性和药代动力学性质。目前拜耳公司已经开展了BAY
‑
1142524用于治疗糖尿病肾病的二期临床实验，进一步来验证该新型类糜蛋白酶抑制剂的疗效和安全性。
[0006]因此，类糜蛋白酶抑制构成了治疗心血管病症、炎症、过敏病症和各种纤维化病症的有效方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一类作为类糜蛋白酶抑制剂的新颖的取代的含氮双环化合物，用于预防、治疗或减轻心力衰竭或心肌梗塞等有关心血管疾病。并且通过实验表明，本专利技术的取代的含氮双环化合物的性质稳定，安全性良好，具有良好的药效学和药代动力学性质，例如良好的类糜蛋白酶抑制活性、良好的生物利用度和/或良好的代谢稳定性等。因此，本专利技术化合物具备良好的临床应用前景。
[0008]本专利技术还提供了制备这类化合物的方法、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物和/或这类化合物的药物组合物在制备药物中的用途。
[0009]一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0010][0011]其中：各A、R0、t、E、R1和R2具有如本专利技术所述的含义。
[0012]在一些实施方案中，R2为其中R5和m具有本专利技术所述的含义。
[0013]在一些实施方案中，m为0、1、2、3或4。
[0014]在一些实施方案中，R2为其中R5具有本专利技术所述的含义。
[0015]在一些实施方案中，本专利技术所述的化合物，其可为式(IIa)或式(IIb)或式(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：环A为5
‑
6元杂芳环或苯环；E为键、
‑
CH2‑
或
‑
C(＝O)
‑
；各R0独立地为H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
8个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
12个原子组成的杂芳基、CN、NO2、
‑
OR
a
、
‑
C(O)R
a1
、
‑
C(O)NR
a2
R
b
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
NR
a2
R
b
、
‑
NR
a3
C(O)R
a1
、
‑
NR
a3
C(O)OR
a
、
‑
NR
a3
C(O)NR
a2
R
b
、
‑
SO2R
a1
、
‑
SO2NR
a2
R
b
或
‑
NR
a3
SO2NR
a2
R
b
，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
8个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
12个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
m
所取代；t为0、1、2、3或4；R
a
、R
a1
、R
a2
、R
a3
和R
b
各自独立地为H、D、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
12个原子组成的杂芳基；各R
m
独立地为D、卤素、CN、NO2、OH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或卤代C1‑6烷氧基；R1为R3为
‑
NR
n
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
CR
c
R
d
‑
；R
n
为H、D、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
12个原子组成的杂芳基；R
c
和R
d
各自独立地为H、D、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
8个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
12个原子组成的杂芳基；R4为H、D、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
12个原子组成的杂芳基；R2为其中各R5独立地为H、D、卤素、NO2、CN、OH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
8个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
12个原子组成的杂芳基；m为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为3.根据权利要求1的化合物，其为式(IIb)或式(IIc)所示的化合物，或者式(IIb)或式(IIc)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，各R0独立地为H、D、F、Cl、Br、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、CN、NO2、
‑
OR
a
、
‑
C(O)R
a1
、
‑
C(O)NR
a2
R
b
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
NR
a2
R
b
、
‑
NR
a3
C(O)R
a1
、
‑
NR
a3
C(O)OR
a
、
‑
NR
a3
C(O)NR
a2
R
b
、
‑
SO2R
a1
、
‑
SO2NR
a2
R
b
或
‑
NR
a3
SO2NR
a2
R
b
，其中所述的C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
m
所取代；R
a
、R
a1
、R
a2
、R
a3
和R
b
各自独立地为H、D、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；各R
m
独立地为D、卤素、CN、NO2、OH、NH2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或卤代C1‑4烷氧基；R
n
为H、D、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；R
c
和R
d
各自独立地为H、D、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；R4为H、D、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；各R5独立地为H、D、卤素、NO2、CN、OH、NH2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基。5.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，环A为吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪或苯；各R0独立地为H、D、F、Cl、Br、NO2、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑1‑
丙氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡
啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、
‑
OR
a
、
‑
C(O)R
a1
、
‑
C(O)NR
a2
R
b
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
NR
a2
R
b
、
‑
NR
a3
C(O)R
a1
、
‑
NR
a3
C(O)OR
a
、
‑
NR
a3
C(O)NR
a2
R

【专利技术属性】
技术研发人员：池波，张铮，韩伟，马发城，刘楚怡，王慧，詹志柱，贺艳，左应林，王晓军，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：