吡咯并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种式（Ⅰ）所示的化合物、或式（Ⅰ）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上所接受的盐在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防咳嗽、哮喘、疼痛、睡眠呼吸暂停药物中的应用。睡眠呼吸暂停药物中的应用。睡眠呼吸暂停药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及新型的吡咯并嘧啶类化合物或其盐、异构体、其制备方法及其药物组合物在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病中的用途，尤其在治疗和/或预防呼吸系统疾病、神经系统疾病中的用途。

技术介绍

[0002]瞬时受体势（Transient Receptor Potential，TRP）通道是一种非选择性阳离子通道。依据TRP序列同源性可将哺乳动物中的TRP离子通道分为７个亚家族即TRPC（7个成员）、TRPM（8个成员）、TRPV（6个成员）、TRPA（锚蛋白，ANKTM1，唯一成员）、TRPＭL（3个成员）、TRPP（5个成员）和TRPN。TRP家族参与多种细胞功能，包括感知觉和信号转导。其中，TRPA1受体与温度、疼痛感、痛觉过敏和神经性炎症有关。
[0003]TRPA1广泛存在于三叉神经、背根、结状神经节中，表达于Aδ和C纤维的初级感觉神经元上。在非神经细胞上也有表达，如内耳毛细胞、肠嗜铬细胞、血管内皮细胞、牙髓成纤维细胞角质细胞、胰岛细胞等。该通道能被低于17℃的伤害性冷刺激、一系列的化学物质刺激及炎症介质激活，产生钙离子内流为主的跨膜电压变化，参与有害性冷刺激的冷觉形成，并具有调控炎症反应、细胞凋亡坏死及介导疼痛的作用。最新研究表明TRPA1的受体也是咳嗽的"开关"。因此TRPA1受体的激活与多种疾病有关，如对疼痛、神经痛、哮喘、气道炎症、支气管收缩和咳嗽显示出显著治疗作用。
[0004]其中，咳嗽是临床上最常见的症状之一。2006年，中国广州地区1087名大学生调查显示，咳嗽发生率为10.9%，其中慢性咳嗽发生率为3.3%，推测社区人群将更高。目前没有批准用于治疗慢性咳嗽的药物。常用镇咳治疗剂有可待因，右美沙芬等，但中枢镇咳药经常发生便秘和嗜睡等副作用。而疼痛是人类最常见的痛苦之一，也是临床中最常见、患者最难忍受的症状之一。世界疼痛的发病率大约为35～45%，老年人的发病率较高，约为75%～90%。治疗药物主要有两类，一类为COX抑制剂（镇痛作用弱，安全性相对高），一类为阿片受体激动（镇痛作用强，具有便秘、成瘾性和呼吸抑制作用），各有优缺点，还未能满足临床需求。另外，大约 16% 的糖尿病患者会出现疼痛性糖尿病神经病变。用于治疗疼痛性 DPN 的药物主要包括三环类抗抑郁药、选择性 5
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羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、阿片类药物和抗癫痫药。且可用的治疗方案并不能完全缓解，也不是对所有患者都有效，只有大约三分之一的患者可以获得 50% 以上的疼痛缓解。因此，TRPA1拮抗剂是多种疾病潜在治疗药物，且疼痛、哮喘、咳嗽等领域有很大的未满足的临床需求。
[0005]TRPA1拮抗剂目前临床在研品种只有两个，临床2期的ISC
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17536（糖尿病周围神经病变、疼痛、呼吸系统疾病）和临床1期的LY
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3526318（疼痛）。ISC
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17536在抑制通过TRPA1的钙电流时的IC50值约为70 nM。在欧洲开展的难治性咳嗽的临床研究中最终未达到终点，以失败告终，LY
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3526318对TRPA1的拮抗作用IC50为5～6uM，活性弱。因此，临床上更需要对TRPA1高活性的拮抗剂，为患者提供活性更高，更安全的药物选择机会，开发TRPA1拮抗剂有很大的市场价值和学术价值。

技术实现思路

[0006]本专利技术化合物为一种新型的吡咯并嘧啶类化合物，多数实施例化合物在动物体内表现出良好的止咳作用和TRPA1的体外亲和力。在小鼠止咳实验中，口服给予60mg/kg本专利技术化合物时，均具有极强的止咳作用，与模型组相比，具有统计学意义。
[0007]一方面，本专利技术提供一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：其中，环A选自取代或未取代5元杂环、取代或未取代7～12元芳香杂环、或取代或未取代苯；优选地，环A选自取代或未取代5元杂环、或取代或未取代苯；R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的环氨基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂环烷基、
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(CH2)fNR2R3、
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O
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(CH2)fNR2R3、
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C(=O)fNR2R3或羧基，其中：f选自1至4的整数；每个R2独立的选自氢或低级烷基；每个R3独立的选自氢、低级烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基。
[0008]进一步地，上述式（Ⅰ）所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构限定如下：环A选自取代或未取代的苯、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的吡咯、取代或未取代的1,2,3
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三氮唑、或取代或未取代的1,2,4三氮唑；优选地，环A选自取代或未取代的苯、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、或取代或未取代的噁二唑；R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的3～10元环氨基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、或取代或未取代的杂环烷基。
[0009]进一步地，上述R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟
甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自以下环：，其中：X选自：O、NH或CHR7；每个R4、R5、R6、R7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基；另外地或可替代地，连接至同一个环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成氧代基（即：=O）或C3～C7螺环基；并且另外地或可替代地，连接到不同环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成环，其中两个R6一起时形成的所述环具有4～7个环原子，包括0～3个环杂原子；n选自0至4的整数；a选自0至3的整数；b、c独立的选自0至2的整数；m、p独立的选自1至3的整数；q、r独立的选自0至3的整数。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：其中，环A选自取代或未取代5元杂环、取代或未取代7～12元芳香杂环、或取代或未取代苯；优选地，环A选自取代或未取代5元杂环、或取代或未取代苯；R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的环氨基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂环烷基、—(CH2)fNR2R3、—O
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(CH2)fNR2R3、—C(=O)fNR2R3或羧基，其中：f选自1至4的整数；每个R2独立的选自氢或低级烷基；每个R3独立的选自氢、低级烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基。2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式（Ⅰ）中：环A选自取代或未取代的苯、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的吡咯、取代或未取代的1,2,3
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三氮唑、或取代或未取代的1,2,4三氮唑；优选地，环A选自取代或未取代的苯、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、或取代或未取代的噁二唑；R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的3～10元环氨基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、或取代或未取代的杂环烷基。3.如权利要求1～2任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自以下环：，其中：X选自：O、NH或CHR7；每个R4、R5、R6、R7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级
烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾燕群，周广林，朱绪成，付海霞，牟霞，
申请(专利权)人：成都施贝康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：