新型取代喹唑啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及新型取代喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。具有通式Ⅰ所示的结构通式，可做为一种抗肿瘤药物。本发明专利技术还提供了这类化合物的制备方法，以及含有它们的药物组合物，和抗肿瘤作用结果，本发明专利技术得到的抗肿瘤药物新型取代喹唑啉类化合物，具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，可在治疗白血病、肺癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌等肿瘤中应用，因而治疗窗宽，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。

【技术实现步骤摘要】
新型取代喹唑啉类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的新型取代喹唑啉类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法及用途。

技术介绍

[0002]酪氨酸激酶抑制剂对特定或多个酪氨酸激酶具有选择性，目前主要应用于肾癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、慢性淋巴细胞白血病等。目前酪氨酸激酶抑制剂已经在疾病的治疗中展现出靶向治疗的优势。从结构上酪氨酸激酶抑制剂大致可分为喹唑啉类，喹啉类和苯胺/苯酰胺类等。苯胺/苯酰胺类TKIs，如2001年获批上市的Imatinib(Glivec)和2007年10月获批上市的Nilotinib(Tasigna)，分别成为治疗慢性粒细胞白血病的一、二线药物。
[0003]2001年第一代Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶抑制剂Imatinib被批准用于临床取得了良好的效果，该药物是第一种所谓的“靶向疗法”，可以通过靶向癌细胞特异的遗传性病变来治疗癌症，但出现了不可避免的耐药性。Imatinib与Abl激酶的共晶结果表明，Imatinib抑制Abl激酶而不抑制与其密切相关的激酶家族成员Src，晶体学分析揭示Imatinib以独特的催化失活构象与激酶的激活环结合至Abl。显而易见的是，直接接触药物残基处的突变和有利于激活环活性构象的突变将不利于Imatinib的结合。
[0004]第二代Bcr
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Abl酪氨酸激酶抑制剂Nilotinib，Dasatinib和Bosutinib的出现为Imatinib耐药或不耐受的人群提供了更多的治疗选择。Nilotinib是具有增强的靶标特异性和结合效力的Imatinib衍生物，Nilotinib在体外和体内均显示出对大多数Imatinib耐药的Bcr
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Abl激酶结构域突变体的活性。Dasatinib是口服有效的多靶点激酶抑制剂，对Src家族激酶、c
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kit和Abl具有关键活性。对表达Bcr
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Abl的细胞的效能比Imatinib高约300倍，并且在体外对大多数对Imatinib耐药的Bcr
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Abl突变体的活性没有减弱，但对Bcr
‑
Abl
T315I
的抑制效果则不明显。
[0005]第三代小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂Ponatinib(AP24534)、Rebastinib(DCC2036)能够抑制几乎所有范围的Bcr
‑
Abl激酶结构域突变体，DCC2036作为抗肿瘤药物的应用正在临床研究中，而FDA对Ponatinib进行持续的安全监测，揭示其导致严重血管闭塞事件的数量在增加。
[0006]由于各种不同类型肿瘤的耐药性，迫切需要研发新的药物来攻克肿瘤。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供比伊马替尼等具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，及治疗窗宽、抗耐药性和安全性的抗肿瘤药物新型取代喹唑啉类化合物和其药学上可接受的盐。
[0008]本专利技术提供的新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，具有如(Ⅰ)所示的结构通式：
[0009][0010]其中，
[0011]R1是氨基，所述氨基选自二乙胺基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮乙基哌嗪基、六氢吡啶基或4
‑
哌啶基吗啉基；
[0012]R2是含氮的芳杂环，所述含氮的芳杂环选自咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪基、吡唑并[3,4
‑
b]吡啶基、吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基、4(吡啶
‑3‑
基)嘧啶基、咪唑并[1,2
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a]嘧啶基、咪唑并[4,5
‑
b]嘧啶基或吡啶或咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基；
[0013]A选自亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基。
[0014]优选的，上述新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，具有如下结构式：
[0015][0016][0017][0018]一种药用组合物，以上述新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐为活性成分与药学上可接受的载体组合制成。
[0019]优选的，上述药用组合物，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
[0020]优选的，上述药用组合物，将药用组合物制成片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂的剂型。
[0021]本专利技术提供的新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
[0022]本专利技术提供的新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤是：白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、神经癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。
[0023]按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术中通式(I)所示的新型取代喹唑啉类化合物及构型异构体可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
[0024]此外，本专利技术还包括本专利技术衍生物的前药。本专利技术衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
[0025]本专利技术的有益效果是：本专利技术得到的抗肿瘤药物新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，可在治疗白血病、肺癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌及其耐药癌症等肿瘤中应用，抗癌谱广，治疗窗宽，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。
具体实施方式
[0026]下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本专利技术化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本专利技术的范围。
[0027]下面的合成路线描述了本专利技术通式(I)的新型取代喹唑啉类化合物的制备方法。
[0028]所有的原料都是通过如下合成路线描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员
熟知的方法制备的或者可商购。本专利技术的全部最终衍生物都是通过下述合成路线描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。下述合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
[0029]实施例旨在阐述而不是限制本专利技术的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX
‑
400或者ARX
‑
600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
[0030]合成路线如下：
[0031](一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，具有如(Ⅰ)所示的结构通式：其中，R1是氨基，所述氨基选自二乙胺基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮乙基哌嗪基、六氢吡啶基或4
‑
哌啶基吗啉基；R2是含氮的芳杂环，所述含氮的芳杂环选自咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪基、吡唑并[3,4
‑
b]吡啶基、吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基、4(吡啶
‑3‑
基)嘧啶基、咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶基、咪唑并[4,5
‑
b]嘧啶基或吡啶或咪唑并[1,2
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a]吡嗪基；A选自亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基。2.根据权利要求1所述的新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述新型取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，具有如下结构式...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈烨，刘举，丁实，沈继伟，魏浩，王洋，吴爽，朱妍，龙恬，李爽，靖婷宇，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：