一种替卡格雷杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替卡格雷杂质的制备方法，步骤包括：将式I所示结构化合物或式I所示结构化合物的盐溶于第一有机溶剂中，加入碱和式II所示结构化合物进行反应，得到式III所示结构化合物；式III所示结构化合物溶于酸和水中低温条件下与亚硝基供体反应，反应结束后，中和反应液，得到式IV所示结构化合物；式IV所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入氨进行反应，得到式V所示结构化合物；式V所示结构化合物溶于甲酸，反应，得到式VI所示结构化合物。本发明专利技术优点有：弥补替卡格雷该杂质的制备技术的空白；本发明专利技术提供的制备方法操作简便，成本低廉，且原料易得，产率高，所制得替卡格雷杂质对照品有较高的质量，对替卡格雷安全用药有重要意义。要意义。要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种替卡格雷杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种药物质量研究
，尤其涉及药物杂质对照品制备技术。

技术介绍

[0002]替卡格雷是一种新型抗血小板凝集药，其结构式如下：
[0003][0004]替卡格雷是世界上第一只可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2ChemicalbookY12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷在降低手术有关的心肌梗死和支架植入术后血栓形成的同时，不会增加致命性出血事件和其他严重的不良反应的整体风险。与氯吡格雷相比，替卡格雷能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。
[0005]N
‑
(3
‑
((1R，2S，3S，4S)
‑
2,3
‑
二羟基
‑4‑
(2
‑
羟基乙氧基)环戊基)
‑5‑
(丙基硫代)
‑
3H
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)甲酰胺，是替卡格雷的一种重要杂质。
[0006][0007]该化合物合成制备无相关文献报道。不能为替卡格雷药品质量控制研究提供廉价、高质量的杂质对照品。对控制替卡格雷质量研究有限制。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种替卡格雷杂质的制备方法，以解决现有技术中替卡格
雷杂质合成技术空白，不能为替卡格雷药品质量控制提供基础的问题。
[0009]为了达到上述目的本专利技术采用如下技术方案：
[0010]一种替卡格雷杂质的制备方法，步骤包括：
[0011](1)将式I所示结构化合物或式I所示结构化合物的盐溶于第一有机溶剂中，加入碱和式II所示结构化合物进行反应，反应完成后，得到式III所示结构化合物；
[0012](2)式III所示结构化合物溶于酸和水中低温条件下与亚硝基供体反应，反应结束后，中和反应液，得到式IV所示结构化合物；
[0013](3)式IV所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入氨进行反应，得到式V所示结构化合物；
[0014](4)式V所示结构化合物溶于甲酸，反应，得到式VI所示结构化合物；
[0015][0016]其中式I所示结构化合物，其化学名为2
‑
((3aR，4S，6R，6aS)
‑6‑
氨基
‑
2,2
‑
二甲基
四氢
‑
4H
‑
环戊烷[d][1,3]二氧基
‑4‑
基)氧基)乙烷
‑1‑
醇，
[0017]式II所示结构化合物，其化学名为4,6
‑
二氯
‑2‑
(丙基硫代)嘧啶
‑5‑
胺，
[0018]式III所示结构化合物，其化学名为2
‑
((3aR，4S，6R，6aS)
‑6‑
((5
‑
氨基
‑6‑
氯
‑2‑
(丙基硫代)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢
‑
4H
‑
环戊烷[d][1,3]二氧基
‑4‑
基)氧基)乙烷
‑1‑
醇,
[0019]式IV所示结构化合物，其化学名为2
‑
((3aR，4S，6R，6aS)
‑6‑
(7
‑
氯
‑5‑
(丙基硫代)
‑
3H
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑3‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢
‑
4H
‑
环戊烷[d][1,3]二氧基
‑4‑
基)乙二醇,
[0020]式V所示结构化合物，其化学名为2
‑
((3aR，4S，6R，6aS)
‑6‑
(7
‑
氨基
‑5‑
(丙基硫代)
‑
3H
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑3‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢
‑
4H
‑
环戊烷[d][1,3]二氧基
‑4‑
基)乙烷
‑1‑
醇,
[0021]式VI所示结构化合物，其化学名为N
‑
(3
‑
((1R，2S，3S，4S)
‑
2,3
‑
二羟基
‑4‑
(2
‑
羟基乙氧基)环戊基)
‑5‑
(丙基硫代)
‑
3H
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)甲酰胺。
[0022]进一步地，所述步骤(1)中式I所示结构化合物的盐为式I所示化合物的草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐以及酒石酸盐中的任意一种。
[0023]进一步地，所述步骤(1)的第一有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种。
[0024]进一步地，所述步骤(1)中，所述碱为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N,N
‑
二异丙基苯胺、吡啶、1,8
‑
二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一
‑7‑
烯中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物摩尔量的1～5当量。
[0025]进一步地，所述步骤(1)中，式II所示化合物使用量为式I所示结构化合物摩尔量的2～5当量。
[0026]进一步地，所述步骤(1)中，反应温度为60～90℃。
[0027]进一步地，所述步骤(2)中，式III所示结构化合物反应溶解的酸为盐酸、硫酸、乙酸中的任意一种。
[0028]进一步地，所述步骤(2)中，所述亚硝基供体为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸异丁酯中的任意一种。
[0029]进一步地，所述步骤(2)中，亚硝基供体用量为式III所示结构化合物的3～7当量。
[0030]进一步地，所述步骤(2)中，低温的温度范围是
‑
5～10℃。
[0031]进一步地，所述步骤(3)中，第二有机溶剂为丙酮、二氯甲烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤包括：(1)将式I所示结构化合物或式I所示结构化合物的盐溶于第一有机溶剂中，加入碱和式II所示结构化合物进行反应，反应完成后，得到式III所示结构化合物；(2)式III所示结构化合物溶于酸和水中低温条件下与亚硝基供体反应，反应结束后，中和反应液，得到式IV所示结构化合物；(3)式IV所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入氨进行反应，得到式V所示结构化合物；(4)式V所示结构化合物溶于甲酸，反应，得到式VI所示结构化合物；
2.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中式I所示结构化合物的盐为式I所示化合物的草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐以及酒石酸盐中的任意一种。3.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的第一有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种。4.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述碱为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N,N
‑
二异丙基苯胺、吡啶、1,8
‑
二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一
‑7‑
烯中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物摩尔量的1～5当量。5.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，式II所示化合物使用量为式I所示结构化合物摩尔量的2～5当量。6.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应温度为60～90℃。7.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，式III所示结构化合物反应溶解的酸为盐酸、硫酸、乙酸中的任意一种。8.根据权利要求1所述的一种替卡格雷杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李慧敏，刘泽华，梁大成，
申请(专利权)人：广州佳途科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：