一种制备对称双尿苷四磷酸盐的方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一种制备对称双尿苷四磷酸盐的方法，以尿苷5

【技术实现步骤摘要】
一种制备对称双尿苷四磷酸盐的方法


[0001]本专利技术涉及有机化学和医药
，具体涉及一种制备对称双尿苷四磷酸盐的方法。

技术介绍

[0002]地夸磷索四钠(Diquafosol Tetrasodium)，化学名称为P1,P4‑
二(尿苷5
’‑
)四磷酸四钠，英文化学名称为Tetrasodium P1,P4‑
bis(5
’‑
uridyl)tetraphosphate tetrahydrate，由参天制药和印斯拜耳制药公司联合开发，为全球首个上市的P2Y2受体激动剂，以新的作用机制治疗干眼症。地夸磷索滴眼液在日本进行的临床研究中显示通过促进粘蛋白和水的分泌改善干眼症，因而使泪膜更接近于正常状态。此外，临床研究中未发现严重的眼部和全身性不良反应，长期用药的耐受性良好。
[0003]现有制备地夸磷索四钠的方法主要有四种。一种是先将尿苷5
’‑
单磷酸盐活化后，再与尿苷5
’‑
三磷酸盐反应制备地夸磷索四钠的方法，如专利申请CN105026414A、CN1265114A和CN102317300A中均有报道，反应式如下：
[0004][0005]另一种是先将尿苷5
’‑
二磷酸盐活化后，再与尿苷5
’‑
二磷酸盐反应制备地夸磷索四钠的方法，如专利申请CN105026414A和CN1265114A中均有报道，反应式如下：
[0006][0007]第三种是先将尿苷5
’‑/>单磷酸盐与焦磷酸反应生成尿苷5
’‑
三磷酸盐，再与尿苷
5
’‑
单磷酸盐反应制备地夸磷索四钠的方法，如专利申请CN1502622A、CN104592338A、CN106928269A和WO2008024169A中均有报道，反应式如下：
[0008][0009]第四种是先将尿苷5
’‑
三磷酸盐(UTP)在N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、甲酰胺、吡啶、二噁烷、二甲基亚砜的单独或混合溶剂中经碳二酰亚胺类缩合剂作用形成环状三磷酸(UTP
‑
3Bu3NH)，再和尿苷5
’‑
单磷酸盐(UMP
‑
2Bu3NH)反应，制备地夸磷索四钠的方法，如专利申请CN101495497A和CN1265114A中均有报道，反应式如下：
[0010][0011]以上制备方法中均存在一定的缺点：
[0012](1)均采用了剧毒的三正丁胺(剧毒化学品目录2015版，序号：1923，CAS：102
‑
82
‑
9)作为有机碱参与反应，而且该物料在购买、运输等均存在困难，且在医药产品合成过程中使用，对环境、人员以及产品质量的存在潜在影响；
[0013](2)第一、二、三种制备方法均存在反应液纯度低，收率低的缺点；
[0014](3)以上四种制备方法均在反应结束后采用高温减压浓缩方式除去高沸点的极性非质子性溶剂的操作；在高温浓缩过程种容易导致部分产品的高温降解，而且随着生产规模的放大，浓缩周期的延长，产品高温降解的风险增加；
[0015](4)以上四种制备方法均存在后处理纯化过程操作繁琐，生产周期长的缺点。
[0016]发内明容
[0017]本专利技术针对现有技术的不足，提供一种操作简便、环境友好、适合工业化生产的地夸磷索四钠的制备方法，主要进行了以下方面的研究。
[0018]第一、采用三正戊胺或者三正丙胺代替三正丁胺作为有机碱使用，制备得到的P1,
P4‑
二(尿苷5
’‑
)四磷酸胺盐反应液化学纯度在80％以上，与现有技术公开的方法相当，避免了剧毒物三正丁胺的使用。
[0019]第二、制备得到的P1,P4‑
二(尿苷5
’‑
)四磷酸胺盐反应液，加入反溶剂析晶可以使得固液有效分离，避免了高温浓缩极性非质子性溶剂的操作，缩短了生产周期，降低了产物高温降解的风险。同时对不同类型的反溶剂进行了筛选，主要从析出固体的形态，固液分离的难易程度，以及产物的纯度等方面进行考察，通过研究发现，苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、C1～C4的脂肪酸酯类、C1～C4的醇类、C2～C6的醚类、C2～C6的酮类、二氯甲烷、三氯甲烷的一种或多种的组合，可以得到比较好的固体形态，而且能实现固液的有效分离。
[0020]第三、对后处理过程采用的反溶剂用量进行考察。通过研究发现，反溶剂用量少，析晶得到的固体形态较好，易于固液分离，但是收率低，而随着反溶剂用量的增加，析晶得到的固体不易实现后续的固液分离操作。通过实验，最终确定反溶剂体积是极性非质子性溶剂体积的0.5
‑
5倍较好，优选1
‑
3倍。
[0021]本专利技术的主要技术方案如下：
[0022]本专利技术提供一种P1,P4‑
二(尿苷5
’‑
)四磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：
[0023](1)式Ⅰ化合物在极性非质子性溶剂中，与碳二酰亚胺类缩合剂反应得到式Ⅱ化合物，然后与式Ⅲ化合物在镁盐存在下反应，得到式Ⅳ化合物的反应液，其中X为三正戊胺或者三正丙胺；
[0024](2)反应结束后加入反溶剂，析晶得到式IV化合物；
[0025](3)式IV化合物再经柱层析纯化、离子交换、重结晶得到P1,P4
‑
二(尿苷5
’‑
)四磷酸钠；
[0026][0027]具体地，本专利技术的P1,P4‑
二(尿苷5
’‑
)四磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：
[0028](1)式Ⅰ化合物溶于极性非质子溶剂中，加入碳二酰亚胺类缩合剂，0～50℃下反应得到式Ⅱ化合物的溶液；
[0029](2)将式III化合物溶于极性非质子溶剂，加入步骤(1)的反应液中，再加入镁盐，0～50℃下反应，得到式Ⅳ化合物的反应液；
[0030](3)在式Ⅳ化合物的反应液中加入反溶剂，析晶，得到式Ⅳ化合物；
[0031](4)式Ⅳ化合物经过阴离子柱层析纯化，用盐水溶液梯度洗脱，收集纯度大于97％部分的洗脱液，浓缩洗脱液得浓缩液；
[0032](5)步骤(4)得到的浓缩液，经过阳离子树脂进行离子交换，洗脱液浓缩；
[0033](6)步骤(5)浓缩得到的残余物采用水和醇类溶剂进行重结晶得到P1,P4
‑
二(尿苷
5
’‑
)四磷酸钠。
[0034]以上方法中，步骤(1)或(2)中反应温度为0～50℃，优选为20～35℃。
[0035]以上方法中，步骤(3)中所述反溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、C1～C4的脂肪酸酯类、C1～C4的醇类、C2～C6的醚类、C2～C6的酮类、二氯甲烷、三氯甲烷的一种或多种的组合；反溶剂体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备P1,P4
‑
二(尿苷5
’‑
)四磷酸钠方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式Ⅰ化合物在极性非质子性溶剂中，与碳二酰亚胺类缩合剂反应得到式Ⅱ化合物，然后与式Ⅲ化合物在镁盐存在下反应，得到式Ⅳ化合物的反应液，其中X为三正戊胺或者三正丙胺；(2)反应结束后加入反溶剂，析晶得到式IV化合物；(3)式IV化合物再经柱层析纯化、离子交换、重结晶得到P1,P4
‑
二(尿苷5
’‑
)四磷酸钠；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、C1～C4的脂肪酸酯类、C1～C4的醇类、C2～C6的醚类、C2～C6的酮类、二氯甲烷、三氯甲烷的一种或多种的组合，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丁酮；反溶剂体积是极性非质子性溶剂的0.5
‑
5倍，优选1
‑
3倍。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式Ⅰ化合物溶于极性非质子溶剂中，加入碳二酰亚胺类缩合剂，0～50℃反应得到式Ⅱ化合物的溶液；(2)将式III化合物溶于极性非质子溶剂溶解，加入到步骤(1)的反应液中，再加入镁盐，0～50℃反应，得到式Ⅳ化合物的反应液；(3)在式Ⅳ化合物的反应液中加入反溶剂，析晶，得到式Ⅳ化合物；(4)式Ⅳ化合物经过阴离子柱层析纯化，用盐水溶液梯度洗脱，收集纯度大于97％部分的洗脱液，浓缩洗脱液得浓缩液；(5)步骤(4)得到的浓缩液，经过阳离子树脂进行离子交换，洗脱液浓缩；(6)步骤(5)浓缩后得到的残余物采用水和醇类溶剂进行重结晶得到P1,P4
‑
二(尿苷5
’‑
)四磷酸钠。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)或(2)中反应温度为0～50℃，优选为20
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35℃。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述反溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、C1～C4的脂肪酸酯类、C1～C4的醇类、C2～C6的醚类、C2～C6的酮类、二氯甲烷、三氯甲烷的一种或多种的组合，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丁酮；反溶剂体积是极性非质子性溶剂的0.5
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5倍，优选1
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建超，高永宏，刘振亚，周晓东，李殿庆，文东升，龙慎杰，范传文，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：