吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型制造技术

本发明专利技术公开了一种式(I)所示化合物的游离碱晶型A和磷酸盐晶型B和晶型C，并公开了它们的制备方法和用途。所述游离碱晶型A和磷酸盐晶型B具有很好的稳定性和溶解性，更适合作为制剂原料使用。制剂原料使用。制剂原料使用。制剂原料使用。

【技术实现步骤摘要】
吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型
[0001]本申请要求于2020年10月30日向国家知识产权局递交的申请号为202011199567.8、专利技术名称为“吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型”的在先申请的优先权，该申请通过全文引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术属于药物晶型
，具体涉及一种吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的新晶型，其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]JAK(Janus kinase)激酶是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK
‑
STAT信号通路传递下去。目前有四种已知的JAK家族成员：JAK激酶1(JAK1)、JAK激酶2(JAK2)、JAK激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(Tyrosine Kinase,TYK2)。JAK
‑
依赖性细胞因子参与多种炎症和自身免疫性疾病的发病过程，JAK抑制剂或可广泛用于治疗各种炎性疾病。
[0004]专利CN201710055590.1公开了式(I)所示化合物，该化合物为新型JAK激酶抑制剂，对JAK2具有高效选择性，在作为类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、银屑病、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等JAK激酶相关疾病的治疗剂时，能够降低副作用，提高安全性。
[0005][0006]根据专利CN201710055590.1所制备得到的固体化合物的引湿性较高，稳定性、溶解度与生物利用度较低，不能满足临床的药用需求。
[0007]固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。然而，目前尚无式(I)化合物的晶型的相关报导，因此，有必要对式(I)化合物进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供式(I)化合物的新晶型，新晶型的制备方法和用途；
[0009][0010]本专利技术的目的可以通过下述技术方案实现：
[0011]本专利技术首先提供式(I)所示化合物的晶型A，所述晶型A以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图具有以下特征峰：5.6
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
和28.3
±
0.2
°
。
[0012]优选地，本专利技术提供的晶型A，还在2θ为11.2
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、27.9
±
0.2
°
、30.0
±
0.2
°
、30.7
±
0.2
°
、33.4
±
0.2
°
、34.9
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0013]更优选地，本专利技术提供的晶型A，其X射线粉末衍射图谱基本上与图1一致。
[0014]本专利技术提供的晶型A，TGA和DSC结果如图2所示，样品加热至150℃失重为1.9％，在234.1℃附近开始出现吸热峰。由此可知，晶型A为无水晶型。
[0015]本专利技术还涉及所述晶型A的制备方法：将式(I)化合物的磷酸盐在甲醇、水、二甲亚砜/乙酸异丙酯、二甲亚砜/甲苯或乙醇/水中结晶制得。
[0016]本申请专利技术人在进行式(I)化合物的晶型研究研究时，发现式(I)化合物的溶解度极低，大多数溶剂都无法将其溶解，故无法对其进行晶型研究。而本申请专利技术人在对其磷酸盐进行晶型研究时，意外发现磷酸盐晶型在一定条件下会转换为式(I)化合物游离碱晶型。如在甲醇、乙醇、异丙醇，N,N
‑
二甲基甲酰胺、水等多种体系中观察到磷酸盐晶型可歧化成游离碱晶型A。通过进一步研究发现，将式(I)化合物的磷酸盐在部分溶剂中，如甲醇、水、二甲亚砜/乙酸异丙酯、二甲亚砜/甲苯或乙醇/水中结晶可制得式(I)化合物游离碱晶型，命名为晶型A。
[0017]使用乙醇/水结晶时，当乙醇与水的比例小于6:1时，得到式(I)化合物游离碱晶型A。
[0018]作为优选，使用甲醇、水、二甲亚砜/乙酸异丙酯或二甲亚砜/甲苯作溶剂结晶制备式(I)化合物游离碱晶型A。
[0019]本专利技术的另一个目的是提供式(I)化合物的磷酸盐晶型B，所述晶型B以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图具有以下特征峰：15.19
±
0.2
°
、18.56
±
0.2
°
、22.89
±
0.2
°
。
[0020]优选地，本专利技术提供的晶型B，还在2θ为7.63
±
0.2
°
、10.57
±
0.2
°
、13.59
±
0.2
°
、14.41
±
0.2
°
、16.22
±
0.2
°
、16.73
±
0.2
°
、18.21
±
0.2
°
、19.05
±
0.2
°
、19.47
±
0.2
°
、20.51
±
0.2
°
、21.16
±
0.2
°
、21.94
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0021]更优选地，本专利技术提供的晶型B，其X射线粉末衍射图谱基本上与图3一致。
[0022]本专利技术提供的晶型B，TGA和DSC结果如图4所示，样品在150℃前失重2.0％，在
216.3℃附近开始出现吸热峰。由此可知，晶型B为无水晶型。
[0023]本专利技术提供了晶型B的制备方法：由本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于：所述晶型A以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图具有以下特征峰：5.6
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
和28.3
±
0.2
°
；2.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述晶型A的X射线粉末衍射图还在2θ为11.2
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、27.9
±
0.2
°
、30.0
±
0.2
°
、30.7
±
0.2
°
、33.4
±
0.2
°
、34.9
±
0.2
°
处具有特征峰。3.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于：其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。4.一种权利要求1
‑
3中任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷建明，陈南雨，郝文德，诸葛定娟，郑鹛，
申请(专利权)人：杭州邦顺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：