一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]异吲哚与喹喔啉是两类很重要的含氮杂环化合物，可以广泛应用在医药与材料科学领域，且存在于具有多种生物活性天然产物与合成化合物中。特别是喹喔啉类衍生物具有许多种生物活性，如抗生素、抗疟疾活性，抗结核活性，抗癌活性，抗菌活性等，同时对于治疗艾滋病、抑郁症、青光眼也有良好效果。[(a)S.A.Kotharkar,D.B.Shinden Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,6181；(b)J.Guillon,S.Moreau,E.Mouray,V.Sinou.Med.Chem.2008,16,9133；(c)P.Wu,Y.Su,X.Liu,L.Zhang,Y.Ye,J.Xu,S.Weng,Y.Li,T.Liu,S.Huang,B.Yang,Q.He,Y.Hu,Eur.J.Med.Chem.2011,46,5540；(d)D.S.Lawrence,J.E.Copper,C.D.Smith,J.Med.Chem.2001,44,594；(e)M.N.Noolvi,H.M.Patel,V.Bhardwaj,A.Chauhan,Eur.J.Med.Chem.2011,46,2327；(f)Selby,T.P.；Denes,L.R.；Kilama,J.J.；Smith,B.K.ACSSymp Ser.1995,584,171.]。文献发现，异吲哚并喹喔啉骨架显示出对人癌细胞以及微管蛋白聚合酶和拓扑异构酶I抑制剂的抗增殖活性的潜力。但是目前合成方法仅有几例，可以通过炔基苯甲醛与邻苯二胺在硝基苯中回流，两天后以低收率分离异吲哚并[2,1-a]喹喔啉的混合物。另一种合成途径是利用邻位二醛与邻位二炔生成2-(2'-氨基芳基)-1-氰基异吲哚中间体，但在中间体形成步骤中使用剧毒的KCN。也可以通过长时间加热来构建四环核N-(2-氨基苯基)异吲哚与甲酸反应。[(a)P.Diana,A.Martorana,P.Barraja,A.Montalbano,G.Dattolo,G.Cirrincione,F.Dall
’
Acqua,A.Salvador,D.Vedaldi,G.Basso,G.Viola,J.Med.Chem.2008,51,2387；(b)B.Parrino,A.Carbone,C.Ciancimino,V.Spano,A.Montalbano,P.Barraja,G.Cirrincione,P.Diana,C.Sissi,M.Palumbo,O.Pinato,M.Pennati,G.Beretta,M.Folini,P.Matyus,B.Balogh,N.Zaffaroni,Eur.J.Med.Chem.2015,94,149；(c)G.Dyker,W.Sirner,G.Henkel,Eur.J.Org.Chem.2000,1433；(d)V.V.Sypchenko,L.M.Potikha,V.A.Kovtunenko,V.N.Baumer,O.V.Shishkin,Chem.Heterocycl.Comp.2012,48,1033.]目前，异吲哚并[2,1-a]喹喔啉骨架的合成方法仍然非常有限，需要苛刻的反应条件或复杂的步骤，而且这些方法对于合成异吲哚并喹喔啉结构还不够高效。因此，发展新的体系来简便、高效地构建异吲哚并喹喔啉类化合物具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种铜催化的二胺类化合物和炔丙基类化合物通过环化反应制备6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的方法。本专利技术具有原料易得，操作简单，反应条件易实现，反应活性高等特点。
[0004]本专利技术提供了一种制备6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的方法，即在碱
添加剂的存在下，金属铜催化剂在反应介质中催化二胺化合物和炔丙基类化合物，通过环化反应制备6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物。
[0005]具体步骤为：
[0006](1)金属铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得金属铜催化剂；
[0007](2)6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的制备：将炔丙基类化合物、二胺类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液加入到上述搅拌好的金属铜催化剂的溶液中，25～80℃下搅拌1～24小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
[0008]所述金属铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01～1:1；优选0.05:1。
[0009]所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10:1；优选为0.5:1。
[0010]所述二胺类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1:1～4；优选1:1.2。
[0011]所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲醇、乙醇或甲苯中的至少一种。
[0012]所述6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的结构通式为：
[0013][0014]式中：R1，R2，R3，R4为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或两种以上；C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
[0015]所述炔丙基类化合物具有以下结构：
[0016][0017]式中：R1，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或两种以上；C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
[0018]所述邻苯二胺类化合物具有以下结构：
[0019][0020]式中：R3，R4为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或两种以上；C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
[0021]所述铜盐为Cu(OAc)2·
H2O、CuSO4·
H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2、Cu本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，金属铜催化剂在反应介质中催化二胺类化合物和炔丙基类化合物，通过环化反应合成6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物。2.按照权利要求1所述的一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法，其特征在于：该方法的具体步骤为：(1)金属铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得金属铜催化剂；(2)6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的制备：将炔丙基类化合物、二胺类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液加入到上述搅拌好的金属铜催化剂的溶液中，25～80℃下搅拌1～24小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；所述金属铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01～1:1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10:1；所述二胺类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1:1～2。3.按照权利要求1或2所述的一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。4.按照权利要求1或2所述的6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的结构通式为：式中：R1，R2，R3，R4为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或两种以上；C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。5.按照权利要求1或2所述的一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述炔丙基类化合物具有以下结构：式中：R1，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或两...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡向平，李玲，
申请(专利权)人：中科催化新技术大连股份有限公司，
类型：发明
国别省市：