一种吲哚咔唑类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种吲哚咔唑类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术以具有式I所示结构的联烯类化合物为原料，通过光激发发生单电子转移引发自由基串联反应，并在酸性条件下发生曼尼希环化反应，一锅合成吲哚咔唑类化合物，方法简单、高效，原料和试剂便宜易得，反应产率高，副产物少，反应的化学和区域选择性高；本发明专利技术方法操作简单，适于工业化生产和市场推广应用。和市场推广应用。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚咔唑类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种吲哚咔唑类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]吲哚咔唑类生物碱是一类非常重要的来源于微生物的代谢产物，其化学结构主要由吡咯烷酮、吲哚咔唑环以及糖基三部分组成。自日本科学家Omura等人于1977年首次从海洋微生物Streptomyces staurosporeus中分离到staurosporine以来，迄今为止已经陆续有约130多个结构新颖的吲哚咔唑类生物碱被分离得到，并表现出很好的生物活性。其中最具代表性的有staurosporine、rebeccamycin、K252a、tjipanazole F2和tjipanazole D等。
[0003]吲哚咔唑类生物碱不仅数量众多，结构复杂，而且具有许多重要的药理活性，如抗肿瘤、抗高血压、抗真菌、抗细菌、抗疟疾、抗结核、抗血小板凝集、抑制免疫、保护神经和杀虫等活性，在医学及农业领域有很好的应用前景。目前已经有多个吲哚咔唑类生物碱进入了临床研究，如PKC412(midostaurin)于2008年在美国启动了治疗AML的Ⅲ期临床研究，并于2017年获得FDA批准上市；UCN
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01已经完成了治疗复发性难治急性白血病以及高危性骨髓增生异常综合症等的Ⅰ期临床研究，治疗乳腺癌和淋巴瘤等的Ⅱ期临床研究，以及治疗转移性黑素瘤的Ⅱ期临床研究；CEP
‑
701处于治疗AML的Ⅲ期临床阶段，且于2006年获得美国FDA批准作为治疗AML的孤儿药；CEP<br/>‑
2563作为一种受体酪氨酸激酶抑制剂，已经完成了治疗反复性实体瘤的Ⅰ期临床研究；CEP
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1347已经完成对帕金森疾病治疗的Ⅱ期临床研究，进入了Ⅲ期临床试验；CEP
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7055具有抗新生血管生长活性以及抗肿瘤等生物活性，处于实体瘤的Ⅰ期临床试验之中；NB
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506抑制拓扑异构酶I的选择性增强，目前正处于癌症治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究之中；edotecarin同样具有高效的抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性，而且更加的稳定，目前也正处于Ⅰ/Ⅱ期临床研究之中；BMS
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250749具有很好的拓扑异构酶Ⅰ抑制活性，临床试验中比市售抗癌药物伊立替康(CPT
‑
11)具有更广谱的抗肿瘤活性。
[0004]但随着研究的深入，人们也发现虽然吲哚咔唑类生物碱的活性显著，但其天然来源非常有限、临床特异性较差等缺点很大程度上制约了其新药的研发进程。因此，发展新的合成方法，制备更多结构新颖、选择性较高的吲哚咔唑类生物碱，对其进行深入的构效关系研究就成为了一种必然趋势。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种吲哚咔唑类化合物的制备方法，能够简洁、高效的制备一系列吲哚咔唑类化合物。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种吲哚咔唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0008]将具有式I所示结构的联烯底物、光催化剂和有机碱溶于第一有机溶剂中，在光照条件下进行自由基串联反应，得到具有式II所示结构的自由基串联反应产物；
[0009]将所述具有式II所示结构的自由基串联反应产物和酸溶于第二有机溶剂中，发生
曼尼希环化反应，得到具有式III所示结构的吲哚咔唑类化合物；
[0010][0011]所述式I、式II和式III中，Ar为苯、萘、蒽、菲、芴、吡啶、喹啉、异喹啉、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩或苯并噻唑；X为氯、溴或碘；R1为不同个数和取代位置的氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、酰基、酰氧基、胺基、取代胺基或酰胺基；R2和R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、酯基、醛基、酰基、酰氧基或酰胺基。
[0012]优选的，所述光催化剂为金属光敏剂或有机光敏剂。
[0013]优选的，所述金属光敏剂包括铱催化剂、钌催化剂、钯催化剂或铜催化剂；所述有机光敏剂包括曙红Y或玫瑰红。
[0014]优选的，所述有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6
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二甲基吡啶、2,6
‑
二叔丁基吡啶、2,4,6
‑
三甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、1,4
‑
二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、四甲基胍、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、N
‑
甲基吗啉或N,N,N',N”,N
”‑
五甲基二亚乙基三胺；
[0015]所述第一有机溶剂为正己烷、环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、三氟甲苯、氯苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、汽油、二硫化碳、氯丙烷、溴乙烷、异丙醚、硝基甲烷、乙酸丁酯、正戊烷、二氧六环、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、水、吡啶、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、三氟乙醇或六氟异丙醇。
[0016]优选的，所述具有式I所示结构的联烯底物和光催化剂的摩尔比为1：(0.001～1)，所述具有式I所示结构的联烯底物和有机碱的摩尔比为1：(1～20)。
[0017]优选的，所述自由基串联反应的温度为
‑
50℃～100℃，光照波长为300nm～700nm，反应时间为10～30h。
[0018]优选的，所述酸为质子酸或路易斯酸。
[0019]优选的，所述质子酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、硼酸、氟硼酸、苯磺酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、高碘酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、己二酸、庚酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或苯甲酸，所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铝、三氟化硼、四氟硼酸锂、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸锌。
[0020]优选的，所述具有式I所示结构的联烯底物和酸的摩尔比为1：(1～200)。
[0021]优选的，所述曼尼希环化反应的温度为
‑
20℃～130℃，时间为6～12h。
[0022]本专利技术以具有式I所示结构的联烯类化合物为原料，通过光激发发生单电子转移引发自由基串联反应，并在酸性条件下发生曼尼希环化反应，一锅合成吲哚咔唑类化合物，方法简单、高效，原料和试剂便宜易得，反应产率高，副产物少，反应的化学和区域选择性高(光照下原位生成的芳基自由基对联烯的中间碳进行选择性加成后随即发生自由基的二聚)；本专利技术方法操作简单，适于工业化生产和市场推广应用。
具体实施方式
[0023]本专利技术提供了一种吲哚咔唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0024]将具有式I所示结构的联烯底物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚咔唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将具有式I所示结构的联烯底物、光催化剂和有机碱溶于第一有机溶剂中，在光照条件下进行自由基串联反应，得到具有式II所示结构的自由基串联反应产物；将所述具有式II所示结构的自由基串联反应产物和酸溶于第二有机溶剂中，发生曼尼希环化反应，得到具有式III所示结构的吲哚咔唑类化合物；所述式I、式II和式III中，Ar为苯、萘、蒽、菲、芴、吡啶、喹啉、异喹啉、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩或苯并噻唑；X为氯、溴或碘；R1为不同个数和取代位置的氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、酰基、酰氧基、胺基、取代胺基或酰胺基；R2和R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、酯基、醛基、酰基、酰氧基或酰胺基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光催化剂为金属光敏剂或有机光敏剂。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述金属光敏剂包括铱催化剂、钌催化剂、钯催化剂或铜催化剂；所述有机光敏剂包括曙红Y或玫瑰红。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、2,6
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二叔丁基吡啶、2,4,6
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三甲基吡啶、4
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二甲氨基吡啶、1,4
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二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8
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二氮杂二环[5.4.0]十一碳
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烯、四甲基胍、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、N
‑
甲基吗啉或N,N,N',N”,N
”‑
五甲基二亚乙基三胺；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：仝晓刚，夏成峰，任琳琳，唐嘉英，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：