一种培哚普利杂质K的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种培哚普利杂质K的制备方法，本发明专利技术发现化合物III经氢化脱苄基时会生成分子内关环的化合物Ⅳ，在较高温度条件下，化合物III转化成化合物Ⅳ的比例较高，利用这一现象，我们可以从化合物III直接制备化合物Ⅳ；本发明专利技术路线短，工艺简单，易操作，本发明专利技术制备得到的培哚普利杂质K可为培哚普利研究提供测试样品，在在药物工艺杂质研究和临床药代动力学研究中具有重要研究价值。力学研究中具有重要研究价值。力学研究中具有重要研究价值。

【技术实现步骤摘要】
一种培哚普利杂质K的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种培哚普利杂质K的制备方法。

技术介绍

[0002]培哚普利作为无巯基血管紧张素转换酶抑制剂,于1989年在法国首次上市；既可以防止十肽血管紧张素I转化为八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，又能够防止缓激肽(血管扩张剂)降解成无活性的肽。此外，它不仅具其他血管紧张素转换酶抑制剂的特点，而且作用时间更长，副作用更少，耐受性更好。是临床上优选的动脉高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。
[0003]培哚普利是一种拟肽类化合物，具有五个不同的手性中心，其中只有五个手性碳均为S构型的异构体才具有良好的成药性，并且培哚普利稳定性差，不易制备纯化，药品中以其叔丁胺盐的形式入药。研究表明，温度、湿度、原料药粒径等多种因素均可以导致培哚普利的降解。因此，对培哚普利的杂质进行充分的研究，是保证培哚普利安全用药的前提。目前，培哚普利杂质的合成工艺公开较少，本专利技术所涉及的培哚普利杂质K的制备方法尚未报到；众所周知，药物的纯度直接影响其质量，通过定向制备目标杂质，建立相应分析方法，对原料药及其相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种培哚普利杂质K的制备方法，本专利技术提供的路线简短，工艺简单，易操作。
[0005]技术方案：为实现以上目的，本专利技术采用以下方案：一种培哚普利杂质K的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
丙氨酸和缩合剂，室温反应得到化合物Ⅱ；（2）将化合物Ⅱ在酸性条件下脱叔丁氧羰基得到化合物Ⅲ；（3）将化合物Ⅲ溶于醇类溶剂中，加入催化剂，25
‑
80℃反应，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ的制备过程如下：。
[0006]步骤（1）中所述的酸缩合剂为EDCI, HATU, DCC或者TBTU。
[0007]步骤（1）中所述的有机溶剂是二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃或者N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0008]步骤（1）中化合物Ⅰ与缩合剂用量的摩尔比为1:1
‑
1.5。步骤（2）中所述的酸为三氟乙酸，盐酸二氧六环，盐酸甲醇，盐酸乙酸乙酯或者盐酸乙醇。
[0010]步骤（3）中所述的醇为甲醇，乙醇，异丙醇或者叔丁醇。
[0011]步骤（3）中所述的催化剂为氢氧化钯炭，醋酸钯或者钯炭。
[0012]步骤（3）中反应时间为12
‑
48h。
[0013]本专利技术的有益结果在于：本专利技术提供一种培哚普利杂质K的制备方法，所述方法，工艺设计合理，操作简单，可为培哚普利研究提供测试样品，在在药物工艺杂质研究和临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
[0014]附图1为本专利技术提供的培哚普利杂质K制备方法的合成路线图。
具体实施方式
[0015]实施例1（1）将化合物Ⅰ（5.2g，20mmol），N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
丙氨酸（4.15g， 22mmol）溶于DCM（100ml）中，然后依次加入HOBT（2.97g， 22mmol）和DCC（4.12g， 20mmol），室温反应过夜，反应完成后，反应液过滤，滤液浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液（150ml）和DCM（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物Ⅱ。
[0016]（2）将化合物Ⅱ（8.6g， 20mmol）溶于DCM（40ml）中，冷却至0℃，然后缓慢滴加TFA（10ml），滴加完毕，升温至室温，继续反应4h，反应液浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠（150ml）和DCM（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物Ⅲ。
[0017]（3）将化合物Ⅲ（3.3g，10mmol）溶于甲醇（50ml）中，加入钯炭（300mg），氢气氛围中25℃反应12小时。反应液过滤，滤饼经甲醇（200ml）洗涤，滤液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物Ⅳ。
[0018]实施例2（1）将化合物Ⅰ（5.2g，20mmol），N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
丙氨酸（4.15g， 22mmol）溶于DCM（100ml）中，然后HATU（11.4g，30mmol），室温反应过夜，反应完成后，反应液过滤，滤液浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液（150ml）和DCM（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物Ⅱ。
[0019]（2）将化合物Ⅱ（8.6g， 20mmol）溶于DCM（40ml）中，冷却至0℃，然后缓慢滴加2M盐酸二氧六环（30ml），滴加完毕，升温至室温，继续反应4h，反应液浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠（150ml）和DCM（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物Ⅲ。
[0020]（3）将化合物Ⅲ（3.3g，10mmol）溶于异丙醇（50ml）中，加入氢氧化钯炭（300mg），氢气氛围中80℃反应48小时。反应液过滤，滤饼经异丙醇醇（200ml）洗涤，滤液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物Ⅳ。
[0021]1H NMR(400MHz, CD3OD) δ：4.33
‑
4.37 (m, 1H), 4.08
‑
4.13 (m, 1H), 3.95
‑
4.01 (m, 1H), 2.41
‑
2.46 (m, 1H), 2.17
‑
2.26 (m, 2H), 1.99
‑
2.06 (m, 1H), 1.82
‑
1.85 (m, 1H), 1.76
‑
1.79 (m, 1H), 1.63
‑
1.66 (m, 1H), 1.52
‑
1.55(m, 1H), 1.33
‑
1.42 (m, 4H), 1.18
‑
1.27 (m, 1H), 0.98
‑
1.08 (m，1H)。
[0022]以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人
员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种培哚普利杂质K的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1) 将化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
丙氨酸和缩合剂，室温反应得到化合物Ⅱ；(2 ) 将化合物Ⅱ在酸性条件下脱叔丁氧羰基得到化合物Ⅲ；(3) 将化合物Ⅲ溶于醇类溶剂中，加入催化剂，25
‑
80℃反应，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ的制备过程如下：。2.根据权利要求1所述的培哚普利杂质K的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的缩合剂为EDCI, HATU, DCC或者TBTU。3.根据权利要求1所述的培哚普利杂质K的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的有机溶剂是二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃或者N,N

【专利技术属性】
技术研发人员：周佳，李方林，孙坤杰，
申请(专利权)人：深圳市祥根生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：