一种同时调节BTK和IKZF3的双功能化合物制造技术

本发明专利技术提供一种化学式(I)表示的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，及其调节BTK和/或IKZF3蛋白的应用。应用。应用。

【技术实现步骤摘要】
PDX模型）具有明显的抗肿瘤活性 [3]。
[0005]Ikaros(“IKZF”)家族是一系列锌指蛋白转录因子，对某些生理过程，尤其是淋巴细胞发育很重要，Ikaros(“IKZF1”)于1992年首次发现，在随后的二十年中，已经确定了另外四个同源物：Helios（“IKZF2”）、Aiolos（“IKZF3”）、Eos（“IKZF4”）和Pegasus（“IKZF5”），每个同源基因可以通过选择性剪接产生几种蛋白质同种型，理论上允许通过各种同源物的不同组合产生大量蛋白质复合物。Ikaros蛋白家族的不同成员在体内的分布差异很大。Ikaros、Helios和Aiolos主要存在于淋巴样细胞及其相应的祖细胞中，另外在大脑中也检测到了Ikaros，并且在红细胞中也检测到了Ikaros和Helios。Eos和Pegasus分布更广泛，发现于骨骼肌、肝脏、大脑和心脏。Ikaros对淋巴细胞的正常发育很重要。删除编码前三个N末端锌指的外显子会导致小鼠缺乏T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞及其祖细胞。Ikaros的基因改变与急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的不良结果相关，Ikaros和Aiolos参与多发性骨髓瘤细胞的增殖，表明在恶性肿瘤中的潜在作用。
[0006]携带IKZF3突变或IKZF3高表达的人CLL与BCR/NF
‑
kB通路成员过表达相关，主要包括B细胞受体(BCR)信号通路的过度激活以及核因子kB (NF
‑
kB)靶基因的过表达，这将导致BCR信号通路对BTK抑制剂伊布替尼的敏感性降低 [4]，进而导致耐药性的产生。为了克服IKZF3引起的BCR抑制剂的耐药性问题，人们努力开发同时针对IKZF3和BTK新的小分子抑制剂（或降解剂），并且在MCL的治疗中有了积极实验结果。 [3,4]综上所述，BTK/IKZF双重降解剂疗法可能是治疗血液恶性肿瘤的有效治疗方法，从而解决了血液肿瘤治疗中未得到满足的临床需求。
[0007]引用文献：[1] Aw A, Brown JR. Current status of Bruton
’
s tyrosine kinase inhibitor development and use in B
‑
Cell malignancies. Drugs Aging. 2017; 34(7):509
‑
527.[2] Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle
‑
cell lymphoma. N Engl J Med. 2013; 369(6):507
‑
516.[3] Dobrovolsky, Dennis, et al. "Bruton tyrosine kinase degradation as a therapeutic strategy for cancer." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 133.9 (2019): 952
‑
961.[4]Lazarian, Gregory, et al. "A hotspot mutation in transcription factor IKZF3 drives B cell neoplasia via transcriptional dysregulation." Cancer cell 39.3 (2021): 380
‑
393。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种能够调节BTK和/或IKZF3蛋白表达的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶。特别是一种能够同时调节BTK和IKZF3蛋白表达的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供一种能够治疗由BTK和/或IKZF3蛋白介导的疾病的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶。特别是一种能够治疗
同时由BTK和/或IKZF3蛋白介导的疾病的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶。
[0010]具体地，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供一种以下化学式(I)表示的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：其中：n 1
、n 2
、n 3
各自独立地选自0、1、2、3或4；R 1
、R 2
、R 3
各自独立地选自氘或卤素；M选自
‑
(CR x
R y
)n 4
‑
的结构，其中，n 4
选自1、2或3；R x
和R y
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1
‑
3烷基；所述C1
‑
3烷基任选地被一个或多个氘或卤素取代。
[0011]优选地，所述化学式(I)表示的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，n 1
选自0、1、2、3或4；n 2
选自0或1；n 3
选自0、1或2。
[0012]优选地，所述化学式(I)表示的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，R 1
、R 2
、R 3
各自独立地选自氘或氟。
[0013]优选地，所述化学式(I)表示的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，M选自
‑
(CR x
R y
)n 4
‑
的结构，其中，n 4
为1；R x
和R y
各自独立地选自氢、氘、甲基。
[0014]优选地，所述化学式(I)表示的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，M选自
‑
(CR x
R y
)n 4
‑
的结构为
‑
CH 2
‑
或
‑
CH(CH 3
)
‑
。
[0015]本专利技术还提供以下具体化合物或其异构、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
。
[0016]优选地，选自以下具体化合物：。
[0017]本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效剂量的前述任一种化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
[0018]本专利技术还提供前述任一种化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或前述药物组合物在制备治疗由BTK和/或IKZF3介导的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.由以下化学式(I)表示的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：其中：n 1
、n 2
、n 3
各自独立地选自0、1、2、3或4；R 1
、R 2
、R 3
各自独立地选自氘或卤素；M选自
‑
(CR x
R y
)n 4
‑
的结构，其中，n 4
选自1、2或3；R x
和R y
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1
‑
3烷基；所述C1
‑
3烷基任选地被一个或多个氘或卤素取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，n 1
选自0、1、2、3或4；n 2
选自0或1；n 3
选自0、1或2。3.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，R 1
、R 2
、R 3
各自独立地选自氘或氟。4.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，M选自
‑
(CR x
R y
)n 4
‑
的结构，其中，n 4
为1；R x
和R y
各自独立地选自氢、氘、甲基。5.根据权利要求4所述的化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，M选自
‑
(CR x
R y
)n 4
‑
的结构为

【专利技术属性】
技术研发人员：张丰盈，孙秀云，周罡，赵刚，郭春龙，
申请(专利权)人：水木未来北京科技有限公司，
类型：发明
国别省市：