取代的二芳基胺化合物及其药物组合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构物、同位素标记物、N

【技术实现步骤摘要】
Parkinson's disease is a partial loss
‑
of
‑
function mutation.Biochemical Journal,2012,446,99
‑
111.)。有趣的是，最新描述的显性致病突变发生在LRRK2的酶促核内，表明LRRK2活性的修饰极大地影响PD的发生和进展。
[0006]到目前为止，LRRK2突变中近40个单氨基酸替代突变与常染色体显性PD有关。欧洲最普遍的LRRK2突变形式约占家族性PD的6％和散发性PD病例的3％，包括Gly2019的氨基酸替换为Ser残基。Gly2019位于保守DYG
‑
Mg 2+
结合基序内，在激酶结构域的亚结构域
‑
VII中。最近的报道表明，这种突变增强了LRRK2的自磷酸化，并且将它磷酸化髓鞘磷脂碱性蛋白的能力提高了2
‑
3倍。在无论是否存在氧化应激的情况下，当细胞系和原代神经元培养中过度表达G2019S
‑
LRRK2时，均观察到细胞毒性和包涵体的形成。这些结果以及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构物、同位素标记物、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物，药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或其前药化合物：其中：R1、R2与其连接的原子一起形成无取代或任选被1、2个或更多个R
b
取代的3
‑
20元杂环基；R3、R4相同或不同，彼此独立地选自H、CN、无取代或任选被1、2个或更多个R
c
取代的下列基团：C1‑
40
烷基、C3‑
40
环烷基、C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基、3
‑
20元杂环基、C1‑
40
烷基氧基、C3‑
40
环烷基氧基、C6‑
20
芳基氧基、5
‑
20元杂芳基氧基、3
‑
20元杂环基氧基；且R3、R4不同时为H；或者，R3、R4与其连接的原子一起形成无取代或任选被1、2个或更多个R
d
取代的下列基团：C3‑
40
环烷基、3
‑
20元杂环基；Ar1选自被1、2个或更多个R
e
取代的C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基；Ar2选自被1、2个或更多个R
f
取代的C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基；每一个R
b
、R
c
、R
d
、R
e
、R
f
相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、CN、NO2、氧代(＝O)、硫代(＝S)、无取代或任选被1、2个或更多个R
g
取代的下列基团：C1‑
40
烷基、C2‑
40
烯基、C2‑
40
炔基、C3‑
40
环烷基、C3‑
40
环烯基、C3‑
40
环炔基、C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基、3
‑
20元杂环基、C1‑
40
烷基氧基、C2‑
40
烯基氧基、C2‑
40
炔基氧基、C3‑
40
环烷基氧基、C3‑
40
环烯基氧基、C3‑
40
环炔基氧基、C6‑
20
芳基氧基、5
‑
20元杂芳基氧基、3
‑
20元杂环基氧基、C1‑
40
烷基硫基、C2‑
40
烯基硫基、C2‑
40
炔基硫基、C3‑
40
环烷基硫基、C3‑
40
环烯基硫基、C3‑
40
环炔基硫基、C6‑
20
芳基硫基、5
‑
20元杂芳基硫基、3
‑
20元杂环基硫基、NH2、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)R
13
、
‑
S(O)2R
14
、
‑
S(O)2OR
15
、
‑
OS(O)2R
16
；每一个R
g
相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、CN、NO2、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1‑
40
烷基、C2‑
40
烯基、C2‑
40
炔基、C3‑
40
环烷基、C3‑
40
环烯基、C3‑
40
环炔基、C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基、3
‑
20元杂环基、C1‑
40
烷基氧基、C2‑
40
烯基氧基、C2‑
40
炔基氧基、C3‑
40
环烷基氧基、C3‑
40
环烯基氧基、C3‑
40
环炔基氧基、C6‑
20
芳基氧基、5
‑
20元杂芳基氧基、3
‑
20元杂环基氧基、C1‑
40
烷基硫基、C2‑
40
烯基硫基、C2‑
40
炔基硫基、C3‑
40
环烷基硫基、C3‑
40
环烯基硫基、C3‑
40
环炔基硫基、C6‑
20
芳基硫基、5
‑
20元杂芳基硫基、3
‑
20元杂环基硫基、NH2、
‑
C(O)C1‑
40
烷基、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHC1‑
40
烷基、
‑
C(O)
‑
NH
‑
OH、
‑
COOC1‑
40
烷基、
‑
COOH、
‑
OC(O)C1‑
40
烷基、
‑
OC(O)H、
‑
S(O)2C1‑
40
烷基、S(O)2H、
‑
S(O)2OC1‑
40
烷基、
‑
OS(O)2C1‑
40
烷基；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
相同或不同，彼此独立地选自H、C1‑
40
烷基、C2‑
40
烯基、C2‑
40
炔基、C3‑
40
环烷基、C3‑
40
环烯基、C3‑
40
环炔基、C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基、3
‑
20元杂环基、NH2。2.根据权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构物、同位素标记物、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物，药学上可接受的盐、药学上可接受的酯或其前药化合物，其特征在于，R1、R2与其连接的原子一起形成无取代或任选被1、2个或更多个
R
b
取代的3
‑
10元杂环基；优选地，R3、R4相同或不同，彼此独立地选自H、CN、无取代或任选被1、2个或更多个R
c
取代的下列基团：C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6烷基氧基、C3‑8环烷基氧基；且R3、R4不同时为H；或者，R3、R4与其连接的原子一起形成无取代或任选被1、2个或更多个R
d
取代的下列基团：C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基；优选地，Ar1选自被1、2个或更多个R
e
取代的C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基；优选地，Ar2选自被1、2个或更多个R
f
取代的C6‑
10
芳基、5...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏岩，郭增山，江子卿，王西志，朱桃桃，王川，卓朗，
申请(专利权)人：苏州亚宝药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：