用作NTRK激酶抑制剂的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种用作NTRK激酶抑制剂的化合物及其应用。具体地，本发明专利技术涉及如式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，也涉及所述化合物的药物组合物以及其作为NTRK激酶抑制剂，以及在制备预防和/或治疗与NTRK相关疾病的药物中的用途。的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
用作NTRK激酶抑制剂的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及用作NTRK激酶抑制剂的化合物，其制备方法，以及在制备用于治疗NTRK等激酶介导的疾病的药物方面的应用。

技术介绍

[0002]原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族属于跨膜受体酪氨酸激酶(RTKs)，参与调节哺乳动物神经系统的突触生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受损伤等。 TRK激酶是一类神经生长因子受体，其家族由高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A (Tropomyosin
‑
related kinase A,TRKA)、原肌球蛋白相关激酶B(Tropomyosin
‑
relatedkinase B,TRKB)、原肌球蛋白相关激酶C(Tropomyosin
‑
related kinase C,TRKC)组成，分别有NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。完整的TRK激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分，和其他的RTKs一样，TRK激酶的胞外区与相应的配体结合之后，形成二聚体，能够引起TRK激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进一步激活下游的信号转导通路。TRK激酶通过Ras/MAPK、PI3K/AKT和PLcγ等下游通路影响细胞的增殖、分化、代谢和凋亡。当NTRKs基因发生融合或突变后，会改变或消除胞外区受体(Greco,A.et.al,Mol.Cell.Biol.1995,15,6118；Oncogene 1998, 16,809)，而融合或突变的TRK蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，从而能够持续性的激活下游的信号转导通路，可导致TRK激酶下游信号通路调控失常，诱导细胞的增殖，促进肿瘤的发生和发展。
[0003]NTRKs基因融合出现在多种成人和儿童实体瘤中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、Spitz样黑色素瘤、神经胶质瘤以及各种肉瘤等。在常见的癌症中，如非小细胞肺癌、结直肠癌等中，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1％
‑ꢀ
3％，但在一些罕见的癌症中，如婴儿纤维肉瘤、乳腺分泌型癌等，NTRK基因融合的发生率可达90％以上。最早的TPM3
‑
TRKA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的。后来在不同的临床肿瘤病人样本如乳腺癌、非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、Spitz样黑色素瘤、神经胶质瘤等中发现了更多类型的NTRK融合蛋白，如CD74
‑
NTRKA、MPRIP
‑ꢀ
NTEKA、QKI
‑
NTRKB、ETV6
‑
NTRKC、BTB1
‑
NTRKC等。
[0004]因此，近年来，NTRK融合蛋白成为了一个有效的抗癌靶点，成为了抗癌药物研发的一个热点。例如WO2010048314、WO2010033941、WO2012116217、WO2011146336 等均公开了一系列不同结构的TRK激酶抑制剂。
[0005]但是，随着近年来人们对TRK激酶的进一步的深入了解，发现了更多的TRK融合蛋白类型及突变类型(Russo,M.et.al Cancer Discovery,2016,6,36；Drilon,A.et.al,Annalsof Oncology,2016,27,920)，所以临床上急需开发活性更好，作用更广泛的新型NTRK 抑制剂，从而解决这些NTRK蛋白融合或突变所引起的肿瘤的治疗问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术主要目的是提供一种选择性的NTRK激酶抑制剂。
[0007]本专利技术的第一方面，提供一种式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，
[0008][0009]式中，
[0010]R1选自：选自：
[0011]R2选自取代或未取代的下组基团：C6
‑
C14芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；
[0012]R
m
、R
n
、R3和R4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、NR
p
R
p'
、
‑ꢀ
CN、
‑
OH、OH、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C14芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；
[0013]或者R
m
和R
n
与其连接的C原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基或氧代基(＝O)；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；
[0014]或者R3和R4与其连接的C原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基或氧代基(＝O)；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；
[0015]R
p
和R
p'
各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C14芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；
[0016]或者R3和R
p
与它们连接的原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；
[0017]或者R3和R
p'
与它们连接的原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；
[0018]或者R3和R
m
与它们连接的原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；
[0019]R8各自独立地选自取代或未取代的下组基团：卤素、NR
p
R
p'
、
‑
CN、
‑
OH、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基；其中，所述取代是指本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，式中，R1选自：选自：R2选自取代或未取代的下组基团：C6
‑
C14芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；R
m
、R
n
、R3和R4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、NR
p
R
p'
、
‑
CN、
‑
OH、OH、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C14芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；或者R
m
和R
n
与其连接的C原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基或氧代基(＝O)；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；或者R3和R4与其连接的C原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基或氧代基(＝O)；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；R
p
和R
p'
各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C14芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；或者R3和R
p
与它们连接的原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；或者R3和R
p'
与它们连接的原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；或者R3和R
m
与它们连接的原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；
R8各自独立地选自取代或未取代的下组基团：卤素、NR
p
R
p'
、
‑
CN、
‑
OH、OH、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；或者位于同一个C原子上的两个R8与其连接的C原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基或氧代基(＝O)；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；或者位于相邻两个C原子上的两个R8与其连接的C原子一起形成取代或未取代的下组基团：C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R
r
取代；n为0、1、2或3；m为0、1、2、3、4、5或6；s为1、2或3；R
r
选自：氘、卤素、NR
p
R
p'
、
‑
CN、
‑
OH、OH、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C14芳基、5
‑
14元杂芳基；R'、R”各自独立地选自：H、C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑
C6烷基；或者R'、R”与其连接的N原子一起形成取代或未取代的3
‑
8元杂环基，其中，所述取代是指被选自的下组的一个或多个基团取代：氘、卤素、C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基；R选自：H、C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
10元杂芳基、(CH2)
s
C6
‑
C10芳基。2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，R2选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢吡喃基、苯并二氧六环基、苯并二氢吡喃、苯并吡嗪；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氘、卤素、NR
p

【专利技术属性】
技术研发人员：何先亮，洪雷，刘力涛，
申请(专利权)人：上海瑶琪生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：