杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的新型杂环化合物，其中A、L、Q、U、V、W、X、Z、m、n和R1至R4如本文所述；包含所述化合物的组合物；制备所述化合物的方法；以及使用所述化合物的方法。以及使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物


[0001]本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别地涉及用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、炎症性肠病、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂。

技术介绍

[0002]内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物作用的脂质信号。它们调控多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性疾病和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107
‑
28.)。在大脑中，主要的内源性大麻素2
‑
花生四烯酰甘油(2
‑
AG)由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并由单酰基甘油脂肪酶(MAGL)水解。MAGL可水解85％的2
‑
AG；剩余15％被ABHD6和A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药用盐，其中：(i)U为CH2；V为O；W和X均为CH；R1选自卤素和C1‑6‑
烷基；并且R2选自氢、卤素和C1‑6‑
烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基；或者(ii)U为CH2；V为O；W为CR
w
；X为CH；R
w
选自卤素和C1‑6‑
烷基；R1和R2独立地选自氢、卤素和C1‑6‑
烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基；或者(iii)U为CH2；V为O；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2独立地选自氢、卤素和C1‑6‑
烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基；或者(iv)U为CH2；V选自NH、CH2、S、S＝O、SO2、CHOH、CHF和CF2；(a)W为CR
w
；并且X为CH；或者(b)W和X一起形成基团C＝C；R
W
选自氢、卤素和C1‑6‑
烷基；R1和R2独立地选自氢、卤素和C1‑6‑
烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基；或者(v)U和V一起形成基团C＝C；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2独立地选自氢、卤素和C1‑6‑
烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基；或者(vi)U为CH2；
V为O；W为CH；X为C
‑
OH；并且R1和R2独立地选自氢、卤素和C1‑6‑
烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基；m和n均为0；或者m和n均为1；Z为CH或N；Q为CR
q
或N；R
q
选自氢、卤素、羟基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基和C1‑6‑
烷基；L选自共价键、
‑
CHR5‑
、
‑
O
‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2OCH2‑
、
‑
CF2CH2‑
和
‑
CH2CF2‑
；A选自C6‑
C
14
‑
芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基；R3和R4独立地选自氢、卤素、SF5、氰基、C1‑6‑
烷基、C1‑6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基、卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基、C6‑
C
14
‑
芳基、C3‑
C
10
‑
环烷基、5元至14元杂芳基、C6‑
C
14
‑
芳氧基、C3‑
C
10
‑
环烷氧基和5元至14元杂芳氧基，其中所述C6‑
C
14
‑
芳基、C3‑
C
10
‑
环烷基、5元至14元杂芳基、C6‑
C
14
‑
芳氧基、C3‑
C
10
‑
环烷氧基和5元至14元杂芳氧基任选地被1
‑
2个选自卤素、C1‑6‑
烷基和卤代
‑
C1‑6‑
烷基的取代基取代；并且R5选自氢和C6‑
C
14
‑
芳基。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：(i)U为CH2；V为O；W和X均为CH；R1选自卤素和C1‑6‑
烷基；并且R2选自氢和卤素；或者(ii)U为CH2；V为O；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢；或者(iii)U为CH2；V选自NH、S和CH2；(a)W和X均为CH；或者(b)W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢；(iv)U和V一起形成基团C＝C；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢；或者(v)U为CH2；V为O；W为CH；
X为C
‑
OH；并且R1和R2均为氢。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中(i)U为CH2；V为O；W和X均为CH；R1选自卤素和C1‑6‑
烷基；并且R2选自氢和卤素；或者(ii)U为CH2；V为NH；W和X均为CH；并且R1和R2均为氢；或者(iii)U和V一起形成基团C＝C；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢。4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中(i)U为CH2；V为O；W和X均为CH；R1选自氟和甲基；并且R2选自氢和氟；或者(ii)U为CH2；V为NH；W和X均为CH；并且R1和R2均为氢；或者(iii)U和V一起形成基团C＝C；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中Z为N。6.根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中Q为CH。7.根据权利要求1至6中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中m和n均为0。8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中L选自共价键、
‑
CHR5‑
和
‑
CH2O
‑
。9.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中L选自共价键和
‑
CH2O
‑
。10.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中A为C6‑
C
14
‑
芳基。11.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中A为苯基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R3选自氢和卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R3为卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基。14.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R3选自CF3和2，2，2
‑
三氟乙基。15.根据权利要求1至14中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R4选自氢和卤素。16.根据权利要求1至14中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R4选自氢和氟。17.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：(i)U为CH2；V为O；W和X均为CH；R1选自卤素和C1‑6‑
烷基；并且R2选自氢和卤素；或者(ii)U为CH2；V为O；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢；或者(iii)U为CH2；V选自NH、S和CH2；(a)W和X均为CH；或者(b)W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢；(iv)U和V一起形成基团C＝C；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢；或者(v)U为CH2；V为O；W为CH；X为C
‑
OH；并且R1和R2均为氢；Z为N；Q为CH；m和n均为0；L选自共价键、
‑
CHR5‑
和
‑
CH2O
‑
；A为C6‑
C
14
‑
芳基；R3选自氢和卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基；R4选自氢和卤素；并且R5选自氢和C6‑
C
14
‑
芳基。18.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中(i)U为CH2；
V为O；W和X均为CH；R1选自卤素和C1‑6‑
烷基；并且R2选自氢和卤素；或者(ii)U为CH2；V为NH；W和X均为CH；并且R1和R2均为氢；或者(iii)U和V一起形成基团C＝C；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢；Z为N；Q为CH；m和n均为0；L选自共价键和
‑
CH2O
‑
；A为C6‑
C
14
‑
芳基；R3为卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基；并且R4选自氢和卤素。19.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中(i)U为CH2；V为O；W和X均为CH；R1选自氟和甲基；并且R2选自氢和氟；或者(ii)U为CH2；V为NH；W和X均为CH；并且R1和R2均为氢；或者(iii)U和V一起形成基团C＝C；W和X一起形成基团C＝C；并且R1和R2均为氢；Z为N；Q为CH；m和n均为0；L选自共价键和
‑
CH2O
‑
；A为苯基；R3选自CF3和2，2，2
‑
三氟乙基；并且R4选自氢和氟。20.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：
rel
‑
(4aR，8S，8aS)
‑6‑
[3
‑
[[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑8‑
甲基
‑
4，4a，5，7，8，8a
‑
六氢吡啶并[4，3
‑
b][1，4]噁嗪
‑3‑
酮；rel
‑
(4aS，8R，8aR)
‑6‑
[3
‑
[[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑8‑
甲基
‑
4，4a，5，7，8，8a
‑
六氢吡啶并[4，3
‑
b][1，4]噁嗪
‑3‑
酮；rel
‑
(4aS，8aS)
‑
8，8
‑
二氟
‑6‑
[3
‑
[[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4a，5，7，8a
‑
四氢
‑
4H
‑
吡啶并[4，3
‑
b][1，4]噁嗪
‑3‑
酮；rel
‑
(4aR，8aR)
‑
8，8
‑
二氟
‑6‑
[3
‑
[[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4a，5，7，8a
‑
四氢
‑
4H
‑
吡啶并[4，3
‑
b][1，4]噁嗪
‑3‑
酮；rel
‑
(4aS，8aS)
‑
8，8
‑
二氟
‑6‑
[3
‑
[4
‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基]
‑
4a，5，7，8a
‑
四氢
‑
4H
‑
吡啶并[4，3
‑
b][1，4]噁嗪
‑3‑
酮；rel
‑
(4aR，8aR)
‑
8，8
‑
二氟
‑6‑
[3
‑
[4
‑
(2，2，2
‑
三氟乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：约尔格，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：