一种并杂环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一种并杂环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途。具体而言，本发明专利技术提供了一种具有式I结构的化合物，其表现出较好的肿瘤抑制活性及较高的选择性，可以作为高效且高选择性的抑制剂，具有抗肿瘤活性。具有抗肿瘤活性。具有抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
一种并杂环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种具有TGFβR1抑制活性的并杂环类化合物，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途。

技术介绍

[0002]转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一种多功能细胞因子，其调节各种细胞应答，例如细胞增殖、分化、迁移和凋亡。TGF-β超家族包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白等。TGF-β通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶TGFβR1和TGFβR2进行信号转导(ACS Med.Chem.Lett.,2018,9,1117)。
[0003]Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导至细胞核内，TGF-β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF-β/Smads信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TGFβR2结合，形成异源二聚体复合物，并进一步被TGFβR1识别本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式：其中，Ar1选自C
6-10
芳基、5-10元杂芳基或5-6元杂环基，所述C
6-10
芳基、5-10元杂芳基或5-6元杂环基任选地被一个或多个R2取代；Ar2为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一个或多个R3取代；A为4-10元杂环，杂环中的一个或多个杂原子任选自氮、氧或硫；X选自N或-CR4；R1在每次出现时各自独立地选自氢、氘、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、卤素、C
1-6
卤代烷基、羟基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
羟基烷基、C
1-6
烷氧基-C
1-6
亚烷基、C
1-6
卤代烷氧基-C
1-6
亚烷基、氨基、C
1-6
烷氨基、氨基-C
1-6
亚烷基、C
1-6
烷氨基-C
1-6
亚烷基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6
烷基酰基、C
1-6
烷氧基酰基、C
1-6
烷氨基酰基、氨基酰基、羧基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-C
1-6
亚烷基，或者多个R1与其所连接的原子形成3-7元环；n＝0,1,2,3；R2在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基或C
3-8
环烷基；R3在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-NR
b
C(＝O)R
a
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
或-C(＝O)NR
b
R
c
；R
a
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-C
1-6
亚烷基；R
b
和R
c
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
1-6
羟基烷基、C
1-6
烷氧基-C
1-6
亚烷基、C
3-8
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-C
1-6
亚烷基，或者R
b
和R
c
与其所连接的原子一起形成3-7元环，上述苯基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基任选地被一个或多个选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、羟基、C
1-6
羟基烷基、C
1-6
烷氧基或3-8元杂环基的取代基取代；R4在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、卤素、氰基或C
1-6
卤代烷基；所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物和前药。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Ar1选自苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R2取代，R2各自独立地选自氢、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基或C
3-8
环烷基；优选地，Ar1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或咪唑基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个R2取代，R2各自独立地选自氢、卤素、C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基或C
3-6
环烷基；
更优选地，Ar1选自苯基、吡啶基或吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一个或多个R2取代，R2各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环戊基或环己基；进一步优选地，Ar1选自：选自：m＝0,1,2,3；特别优选地，Ar1选自：3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Ar2为6-9元杂芳基，所述6-9元杂芳基任选地被一个或多个R3取代；R3各自独立地选自氢、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-NR
b
C(＝O)R
a
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
或-C(＝O)NR
b
R
c
；R
a
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、4-6元杂环基或4-6元杂环基-C
1-6
亚烷基；R
b
和R
c
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
1-6
羟基烷基、C
1-6
烷氧基-C
1-6
亚烷基、C
3-8
环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基，或者R
b
和R
c
与其所连接的原子一起形成4-6元环，上述苯基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基任选地被一个或多个选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、羟基、C
1-6
羟基烷基、C
1-6
烷氧基或4-6元杂环基的取代基取代；优选地，Ar2选自吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，所述吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基任选地被一个或多个R3取代；R3各自独立地选自氢、氰基、卤素、C
1-4
烷基、C
1-4
卤代烷基、C
3-6
环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘谦，张毅涛，叶健，汪小蓓，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：