作为MAGL抑制剂的化合物4,4A,5,7,8,8A-六吡啶并[4,3-B][1,4]噁嗪-3-酮制造技术

本发明专利技术提供了一种具有通式(I)的新的杂环化合物其中A、B、L、X、R1、R2、R3和R4如本文所述；包含所述化合物的组合物；用于制备所述化合物的方法；以及将所述化合物用作单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂的方法。剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MAGL抑制剂的化合物4，4A，5，7，8，8A
‑
六吡啶并[4，3
‑
B][1，4]噁嗪
‑3‑
酮


[0001]本专利技术涉及可用于哺乳动物疗法或预防法的有机化合物，特别是涉及用于下列的哺乳动物疗法或预防法的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂：神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、炎症性肠病、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。

技术介绍

[0002]内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)CB1和CB2相互作用发挥其生物学作用的信号转导脂质，调节多种生理过程，包括神经炎症、神经变性和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107
‑
28)。在大脑中，主要的内源性大麻素是2
‑
花生四烯酰甘油(2
‑/>AG)，其由双酰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药用盐，其中：X为N或C
‑
R5；L选自共价键、
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
和
‑
SO2‑
；n为选自0、1、2和3的整数；p为选自1、2和3的整数；A为：(i)被R6、R7和R8取代的C6‑
14
‑
芳基；或(ii)被R9、R
10
和R
11
取代的5至14元杂芳基；或B为桥联双环杂环；R1为氢或C1‑6‑
烷基；R2为氢或C1‑6‑
烷基；R3为氢、C1‑6‑
烷基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基、卤素或羟基；R4为氢、C1‑6‑
烷基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基、卤素或羟基；R5为氢、C1‑6‑
烷基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基、卤素或羟基；并且R6、R7、R8、R9、R
10
和R
11
独立地选自氢、C1‑6‑
烷基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基、卤素、C1‑6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基、SF5、C1‑6‑
烷基磺酰基、氰基、C3‑
10
‑
环烷基、C6‑
14
‑
芳基和5至14元杂芳基，其中所述C3‑
10
‑
环烷基、C6‑
14
‑
芳基和5至14元杂芳基任选地被1至2个选自卤素、氰基、SF
5 C1‑6‑
烷基、C1‑6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基和卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基的取代基取代。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R1为氢。3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R2为氢。4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R3为氢。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R4为氢。6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R5为氢。7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R6选自氢、C1‑6‑
烷基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基和卤素。8.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R6选自卤代
‑
C1‑6‑
烷基和卤素。9.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R6选自CF3、氯和氟。10.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R7选自氢和卤素。11.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R7为卤素。12.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R7为氟或氯。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R8为氢。14.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R9选自氢、C3‑
10
‑
环烷基和C6‑
14
‑
芳基，其中所述C6‑
14
‑
芳基被1至2个选自卤素和卤代
‑
C1‑6‑
烷基的取代基取代。15.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R
10
选自氢和卤素。16.根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R
11
为氢。17.根据权利要求1至16中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中X为C
‑
R5。18.根据权利要求1至17中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中L选自
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
和
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
。19.根据权利要求1至18中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中n为选自0和1的整数。20.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中p为1。21.根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中A为被R6、R7和R8取代的C6‑
14
‑
芳基。22.根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中A为被R6、R7和R8取代的苯基。23.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B为包含1至3个选自N、S、和O的杂原子的6至14元桥联双环杂环。24.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B为包含1至2个选自N和O的杂原子的6至9元桥联双环杂环。25.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B为包含1个氮原子的6至8元桥联双环杂环。26.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中B选自8
‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基(a)；3，3a，4，5，6，6a
‑
六氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[c]吡咯
‑2‑
基(b)；3
‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑3‑
基(c)；以及2
‑
氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基(d)：其中波浪线表示至羰基桥的连接点，所述羰基桥将B桥联至式(I)的六氢吡啶并噁嗪酮核。27.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物：其中：X为N或CH；
L选自共价键、
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
、
‑
OCH2‑
和
‑
SO2‑
；n为选自0和1的整数；A为：(i)被R6和R7取代的C6‑
14
‑
芳基；或(ii)被R9和R
10
取代的5至14元杂芳基；或B为包含1至2个选自N和O的杂原子的6至9元桥联双环杂环；R6选自氢、C1‑6‑
烷基、卤代
‑
C1‑6‑
烷基和卤素；R7选自氢和卤素；R9选自氢、C3‑
10
‑
环烷基和C6‑
14
‑
芳基，其中所述C6‑
14
‑
芳基被1至2个选自卤素和卤代
‑
C1‑6‑
烷基的取代基取代；并且R
10
选自氢和卤素。28.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IH)化合物：其中：L选自
‑
(CH2)
n
‑
O<...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤伟，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：