一种2制造技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种2
’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷的制备方法。

技术介绍

[0002]2’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷(FNC)，又称阿兹夫定(Azvudine)，是由郑州大学常俊标教授团队研制、河南真实生物科技有限公司生产的拥有自主知识产权的1.1类创新药。它是一种病毒逆转录酶抑制剂，用于治疗艾滋病，已于2021年07月获国家食品药品监督管理总局批附有条件上市。该药物是一种活性高、毒副作用小、患者不易产生耐药性的2
’‑
氟
‑4‘‑
叠氮核苷类药物，它同样能有效抑制新型冠状病毒复制，二期临床结果显示对新冠患者具有良好的治疗效果，能显著缩短病人的核酸转阴时间、治疗时间和住院时间，目前正在国内外开展治疗新冠肺炎的三期临床试验。
[0003]2’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷的结构式为：
[0004][0005]2’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷(FNC)目前有两类合成方法：
[0006]一种是由常俊标教授团队开发的 (CN101177442,CN101407534,CN102351931,郑州大学王强博士论文《新型核苷类化合物的合成及活性研究》，以及European Journal of MedicinalChemistry 46 4178)他们提出由2'
‑
脱氧
‑
2'
‑
β
‑
氟
‑
1,3,5
‑
三苯甲酰基
‑
D
‑ꢀ
呋喃核糖为原料经10步反应合成2
’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷(FNC), 如附图1，其中有一步使用叠氮化钠和氯化碘等高危易爆炸试剂，此路线中大部分步骤的中间体需要柱层析分离，总收率5.8％
‑
17.6％。David B.Smith 等人在J.Med.Chem.2009,52,2971上发表的路线与常俊标团队的路线相似，它是从2
’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑
尿苷开始合成，后面步骤与常俊标团队几乎一样。区别是上叠氮和碘步骤用了[Bn(Et)3N]N3,I2化合物，避免了叠氮化钠，氯化碘等高危试剂，收率有所提高，但是同样路线太长且每一步都需要柱层析分离，不适合工业化生产。
[0007]另一种是由山东大学邓伟侨(CN111892636)声称的第二种路线，以胞苷为起始原料经八步反应合成阿兹夫定(2
’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷)，如图2。但是根据它画出的结构式是合成了2
’‑
脱氧
‑2’‑
α
‑
氟
‑4‑ꢀ
叠氮胞苷，叠氮基和氟基的位置不对，对路线的真实性存疑。
[0008]综上所述，目前合成路线常俊标团队路线最为可信，主要的问题是路线太长，总收率低，多步需要柱分离。产量、成本、可操作性都不适合工业化。亟需开发出适合工业化生产的制备方法。

技术实现思路

[0009]为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种2
’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑ꢀ
氟
‑4’‑
叠氮胞苷的制备方法，如图3。该方法为6步反应，路线短、成本低、可操作性强，总收率高。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
[0011]一种2
’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷的制备方法，包括如下步骤：
[0012]Step1,化合物2的合成：
[0013]将化合物1溶于干燥的有机溶剂中，随后将溶液冷却至0
‑
5℃，加入溴化氢的乙酸溶液，反应结束后加入水，反应5
‑
12小时，合格后，冷却结晶过滤，最后用乙醇洗涤、烘干得化合物2；
[0014]Step2,化合物3的合成：
[0015]将化合物2溶解在溶剂中，加入戴斯马丁试剂，常温下搅拌至不溶物全溶解，监测反应至原料液相纯度小于1％，加入碱水洗分层，再水洗，对得到的有机相干燥、过滤和蒸除溶剂得透明油状物为化合物3，化合物3不纯化直接用于下一步反应；
[0016]Step3,化合物4的合成：
[0017]将化合物3溶解在溶剂中，通入氮气保护，加入催化剂；常温下加入叠氮化合物，反应2
‑
5小时结束后，加入催化量的酸，再反应至中间体液相纯度小于2％，向反应器内滴加水溶液，溶液分层，再水洗两次，最后，蒸除溶剂得淡黄色油状物为化合物4，化合物4不纯化直接用于下一步反应；
[0018]Step4,化合物5的合成：
[0019]将化合物4溶解在干燥的有机溶剂中，通入氮气保护，加入溴化氢的乙酸溶液，室温搅拌，直至化合物4液相含量小于2％，随后，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤两次至pH为7
‑
8，分层，依次进行有机相干燥、过滤和减压蒸馏得淡黄色油状物化合物5，加入二氯甲烷和异丙醇或乙醇升温至回流溶解，固体析出，冷却，过滤，用乙醇洗涤，烘干得黄色固体；
[0020]Step5,化合物6的合成：
[0021]将化合物5溶解在有机溶剂中，再加入三甲基硅烷基化的胞嘧啶，升温至回流反应，冷却，加冷水终止反应，分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤后蒸干，柱分离得化合物6；
[0022]Step6,化合物FNC的合成:
[0023]将化合物6溶解在有机溶剂中，加入1,2,4
‑
三氮唑，吡啶，冷却到0
‑
5℃，再加入三氯氧磷低温下反应2
‑
4小时，再在常温下反应10
‑
15小时，合格后加入水淬灭，有机溶剂萃取两次，合并有机相，干燥过滤，蒸除溶剂，加入四氢呋喃，羟胺水溶液，室温搅拌，合格后蒸除溶剂，加入氨气的甲醇溶液，常温下搅拌10
‑
15小时，蒸除溶剂，加入甲醇结晶两次，得到类白色晶体化合物FNC。
[0024]进一步的，在Step2中，所述的有机溶剂为二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷的制备方法，包括如下步骤：Step1,化合物2的合成：将化合物1溶于干燥的有机溶剂中，随后将溶液冷却至0
‑
5℃，加入溴化氢的乙酸溶液，反应结束后加入水，反应5
‑
12小时，合格后，冷却结晶过滤，最后用乙醇洗涤、烘干得化合物2；Step2,化合物3的合成：将化合物2溶解在溶剂中，加入戴斯马丁试剂，常温下搅拌至不溶物全溶解，监测反应至原料液相纯度小于1％，加入碱水洗分层，再水洗，对得到的有机相干燥、过滤和蒸除溶剂得透明油状物为化合物3，化合物3不纯化直接用于下一步反应；Step3,化合物4的合成：将化合物3溶解在溶剂中，通入氮气保护，加入催化剂；常温下加入叠氮化合物，反应2
‑
5小时结束后，加入催化量的酸，再反应至中间体液相纯度小于2％，向反应器内滴加水溶液，溶液分层，再水洗两次，最后，蒸除溶剂得淡黄色油状物为化合物4，化合物4不纯化直接用于下一步反应；Step4,化合物5的合成：将化合物4溶解在干燥的有机溶剂中，通入氮气保护，加入溴化氢的乙酸溶液，室温搅拌，直至化合物4液相含量小于2％，随后，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤两次至pH为7
‑
8，分层，依次进行有机相干燥、过滤和减压蒸馏得淡黄色油状物化合物5，加入二氯甲烷和异丙醇或乙醇升温至回流溶解，固体析出，冷却，过滤，用乙醇洗涤，烘干得黄色固体；Step5,化合物6的合成：将化合物5溶解在有机溶剂中，再加入三甲基硅烷基化的胞嘧啶，升温至回流反应，冷却，加冷水终止反应，分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤后蒸干，柱分离得化合物6；Step6,化合物FNC的合成:将化合物6溶解在有机溶剂中，加入1,2,4
‑
三氮唑，吡啶，冷却到0
‑
5℃，再加入三氯氧磷低温下反应2
‑
4小时，再在常温下反应10
‑
15小时，合格后加入水淬灭，有机溶剂萃取两次，合并有机相，干燥过滤，蒸除溶剂，加入四氢呋喃，羟胺水溶液，室温搅拌，合格后蒸除溶剂，加入氨气的甲醇溶液，常温下搅拌10
‑
15小时，蒸除溶剂，加入甲醇结晶两次，得到类白色晶体化合物FNC。2.根据权利要求1所述的一种2
’‑
脱氧
‑2’‑
β
‑
氟
‑4’‑
叠氮胞苷的制备方法，其特征在于：在Step2中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、N，N
‑
二甲基甲酰胺或者甲苯中的一种。3.根据权利要求1所述的一种2
’‑
脱氧
‑2’‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：施波，杨学波，张令，
申请(专利权)人：和德化学苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：