一种曲氟尿苷杂质化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种曲氟尿苷杂质化合物及其制备方法。本发明专利技术是以1

【技术实现步骤摘要】
一种曲氟尿苷杂质化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种曲氟尿苷杂质化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]结直肠癌(colorectal cancer，CRC)包括结肠癌和直肠癌，是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在消化道恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌而位居第三。中国在全球范围内属于低发地区，但近年来我国结直肠癌发病率呈明显上升趋势，已成为我国发病率上升最快的恶性肿瘤之一。
[0003]由于结直肠癌早期症状不明显及早期普查措施欠缺等原因，大部分病人在就诊时已发展至中晚期。对于中晚期结直肠癌的治疗，首选方案为以化疗为主的内科治疗。其中由日本药企大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.)开发的于2014年3月24日获得日本厚生省批准上市的新药Lonsurf[曲氟尿苷(trifluridine,FTD)/盐酸替吡嘧啶(tipiracil hydrochloride,TPI)、TAS-102]引起业界广泛关注，临床上FTD与TPI按摩尔比2：1联合用药，用于标准化疗方案无效的不可切除或复发的转移性结直肠癌的治疗，为已经耐受或对标准治疗无响应的晚期结直肠癌患者带来福音。其中FTD通过嵌入肿瘤细胞DNA达到抑制肿瘤细胞生长，TPI则通过抑制FTD磷酸化，维持FTD的有效血浓度，从而达到治疗目的，曲氟尿苷结构式如下所示：
[0004][0005]曲氟尿苷的化学名为5-三氟甲基-2-脱氧尿苷，其结构与胸腺嘧啶脱氧核苷相似，可看成是以CF3取代胸腺嘧啶上的甲基而得到。屈氟尿苷在体内被细胞或病毒的胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，形成三膦酸酯的形式，与模板DNA链中的腺嘌呤通过氢键作用配对，掺入病毒或肿瘤DNA中，达到阻止病毒及肿瘤扩散的目的。
[0006]目前关于曲氟尿苷的制备方法文献报道较多，如欧洲专利EP0389110A2及中国专利申请CN104761602A、CN105461772A、CN106220699A、CN107652341A等均公开或报道了其制备方法。其中经典的路线是文献Organic Process Research&Development,2002,6,847-850中公开的方法：以5-三氟甲基尿嘧啶为起始物料，先经TMS保护，再与(2R,3S)-5-氯-2-[(4-氯苯甲酰氧基)甲基]四氢呋喃-3-基-对氯苯甲酸酯成糖苷键制得羰基保护的α-,β-异构体(含量约为25％:75％)，最后脱除保护基制备目标产品。反应路线如下所示：
[0007][0008]但该工艺中最后一步保护基的脱除是在甲醇钠的甲醇溶液中进行的，该体系呈强碱性条件，并且在痕量水的存在下曲氟尿苷中的三氟甲基容易水解为羧基，进一步的会与曲氟尿苷中糖基5-位的羟基酯化为式I所示的杂质化合物，相关化学式如下所示：
[0009][0010]新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
[0011]对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。
[0012]但是，目前用于曲氟尿苷质量控制的杂质对照品主要通过从曲氟尿苷粗品或其精制母液中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物I的制备方法，提供合格的对照品，能够对曲氟尿苷的质量控制起到积极的作用。
[0013]但对于该杂质化合物I及其合成方法未见文献报道。因此，研究并且提供一种曲氟尿苷杂质化合物I的制备方法具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的是提供一种曲氟尿苷杂质化合物I及其制备方法，该杂质化合物可作为曲氟尿苷成品检测标准中的杂质对照品，用于曲氟尿苷生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。
[0015]本专利技术的具体技术方案如下：
[0016]一种如式I所示的曲氟尿苷杂质化合物：
[0017][0018]一种如式I所示的曲氟尿苷杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0019]室温，将化合物SM-1、曲氟尿苷、Novozyme 435加入有机溶剂A中，控温至反应结束后，控温加入碱，加入完毕，继续控温至反应结束后，反应液调节pH至中性后减压浓缩至干，经丙酮打浆后即为目标产品I；
[0020]反应路线如下：
[0021][0022]优选地，所述的Novozyme 435，为吸附固定于大孔丙烯酸树脂的CAL-B(Candida antarctic lipase B,南极假丝酵母脂肪酶B)。
[0023]优选地，所述的化合物SM-1、曲氟尿苷的投料摩尔比为1：1.4～4.0，其中特别优选1：2.8。
[0024]优选地，所述的化合物SM-1与Novozyme 435的投料质量比为1：1.0～4.0，其中特别优选1：2.5。
[0025]优选地，所述的加入有机溶剂后反应温度为15～35℃，其中特别优选25～30℃。
[0026]优选地，所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙醇、DMF中的一种或其组合。
[0027]优选地，所述的碱为LiOH、NaOH、KOH中的一种或其组合，其中特别优选LiOH。
[0028]优选地，所述的化合物SM-1与碱的投料摩尔比为1：2.6～4.0，其中特别优选1：3.0。
[0029]优选地，所述的加入碱的温度以及加入碱以后的反应温度为0～25℃，其中特别优选10～15℃。
[0030]所述的式I化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。
[0031]所述的式I化合物，及其盐或溶剂化物可在检测曲氟尿苷中间体、原料药和/或制剂中的应用。
[0032]本专利技术杂质化物高效液相色谱检测法：
[0033]色谱条件：
[0034]液相色谱柱：Inatsil ODS-2(4.6
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250mm，5μm)
[0035]流动相A：0.05mol/L磷酸氢二钠水溶液(氨水调本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种曲氟尿苷杂质化合物，其特征在于，其结构如I所示：2.一种权利要求1所述的曲氟尿苷杂质化合物I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：室温下，将化合物SM-1、SM-2即曲氟尿苷、Novozyme 435加入有机溶剂中，控温至反应结束后，控温加入碱，加入完毕，继续控温至反应结束后，反应液调节pH至中性后减压浓缩至干，经丙酮打浆后即为目标产品I，反应路线如下所示：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1与曲氟尿苷的投料摩尔比为1：1.4～4.0；优选1：2.8。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1与Novozyme 435的投料质量比为1：1.0～4.0，优选1：2.5。5.根据权利要求2所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，崔涛，未健波，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：