基于连续流微反应技术合成齐多夫定叠氮化中间体的方法技术

本发明专利技术提供一种合成齐多夫定叠氮中间体的方法，所述方法包括以下步骤：(1)混合齐多夫定氧桥物、叠氮化试剂与溶剂，使齐多夫定氧桥物和叠氮化试剂溶解于所述溶剂中，制备得到反应原料溶液；(2)将所述反应原料溶液输入到微通道反应器中进行反应，得到含齐多夫定叠氮化中间体的产物溶液。本发明专利技术应用连续流微反应技术，采用微通道反应器作为核心反应设备，具有可以进行连续叠氮化反应、减少叠氮化试剂用量、加快反应速率、降低反应风险等优点。降低反应风险等优点。降低反应风险等优点。

【技术实现步骤摘要】
基于连续流微反应技术合成齐多夫定叠氮化中间体的方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及基于连续流微反应技术合成齐多夫定叠氮化中间体的方法。

技术介绍

[0002]齐多夫定(其结构式如式1所示)是第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，一般用于艾滋病或与艾滋病有关的综合症患者的治疗。迄今为止，齐多夫定仍是许多发展中国家治疗艾滋病的首选药。
[0003][0004]在齐多夫定生产过程中，由齐多夫定氧桥物(其结构式如式2所示)与叠氮化试剂合成齐多夫定叠氮化中间体(其结构式如式3所示)是至关重要的一步。
[0005][0006][0007]传统釜式反应器混合效率低，热质传递速率慢，持液量大，容易导致浓度场及温度
场不均匀。传统的间歇工艺利用釜式反应器进行叠氮化反应，需要使用大量具有爆炸性风险的叠氮化试剂，安全问题严峻，反应时间长达60小时，难以进一步扩大生产。
[0008]因此，本领域需要一种可以进行连续叠氮化反应、减少叠氮化试剂用量、加快反应速率、降低反应风险的由齐多夫定氧桥环化合物合成齐多夫定叠氮化中间体的方法。

技术实现思路

[0009]针对上述问题，本专利技术提供一种基于连续流微反应技术实现齐多夫定氧桥环化合物叠氮化反应连续合成齐多夫定叠氮化中间体的方法。本专利技术应用连续流微反应技术，采用微通道反应器作为核心反应设备，具有可以进行连续叠氮化反应、减少叠氮化试剂用量、加快反应速率、降低反应风险等优点。
[0010]具体而言，本专利技术提供一种合成齐多夫定叠氮中间体的方法，所述方法包括以下步骤：
[0011](1)混合齐多夫定氧桥物、叠氮化试剂与溶剂，使齐多夫定氧桥物和叠氮化试剂溶解于所述溶剂中，制备得到反应原料溶液，其中齐多夫定氧桥物的结构式如下所示：
[0012][0013](2)将所述反应原料溶液输入到微通道反应器中进行反应，得到含齐多夫定叠氮化中间体的产物溶液，其中齐多夫定叠氮中间体的结构式如下所示：
[0014][0015]在一个或多个实施方案中，在80
‑
100℃下制备所述反应原料溶液。
[0016]在一个或多个实施方案中，所述反应原料溶液中，叠氮化试剂和齐多夫定氧桥物的摩尔比为1:1
‑
5:1。
[0017]在一个或多个实施方案中，所述反应原料溶液中，齐多夫定氧桥物的浓度为0.1
‑
1mol/L。
[0018]在一个或多个实施方案中，所述反应原料溶液中，叠氮化试剂的浓度为0.1
‑
2mol/L。
[0019]在一个或多个实施方案中，所述叠氮化试剂为叠氮化钠。
[0020]在一个或多个实施方案中，所述溶剂选自水、乙醇、二甲基亚砜和N,N
‑
二甲基甲酰
胺中的一种或多种。
[0021]在一个或多个实施方案中，步骤(2)中，反应时间为2
‑
60分钟。
[0022]在一个或多个实施方案中，步骤(2)中，反应温度为60
‑
200℃、优选为120
‑
200℃。
[0023]在一个或多个实施方案中，步骤(2)中，反应压力为0.1
‑
1MPa。
[0024]在一个或多个实施方案中，所述方法还包括以下步骤：
[0025](3)将所述产物溶液滴入水中，剧烈搅拌，经过过滤、洗涤、干燥，得到齐多夫定叠氮化中间体。
[0026]在一个或多个实施方案中，所述反应原料溶液不含铵盐。
[0027]在一个或多个实施方案中，所述微通道反应器为管线式微反应器或芯片式微反应器。
附图说明
[0028]图1为微通道反应器内合成齐多夫定叠氮化物中间体收率随原料齐多夫定氧桥物浓度变化的折线图，图中的点所对应的浓度值从左到右依次为0.11mol/L、0.19mol/L、0.26mol/L、0.33mol/L和0.46mol/L，分别对应于实施例4
‑
8。
[0029]图2为微通道反应器内合成齐多夫定叠氮化物中间体收率随停留时间变化的折线图，图中的点所对应的停留时间从左到右依次为2.5min、5min、7.5min、10min和12.5min，分别对应于实施例9
‑
13。
[0030]图3为实施例14中微通道反应器内合成齐多夫定叠氮化物中间体收率随反应温度和停留时间变化的折线图。
具体实施方式
[0031]为使本领域技术人员可了解本专利技术的特点及效果，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本专利技术所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
[0032]本文描述和公开的理论或机制，无论是对或错，均不应以任何方式限制本专利技术的范围，即本
技术实现思路
可以在不为任何特定的理论或机制所限制的情况下实施。
[0033]本文中，“包含”、“包括”、“含有”以及类似的用语涵盖了“基本由
……
组成”和“由
……
组成”的意思，例如，当本文公开了“A包含B和C”时，“A由B和C组成”应当认为已被本文所公开。
[0034]在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征如数值、数量、含量与浓度仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值(包括整数与分数)。本文中，如无特别说明，数值范围和百分比范围包括端点值。
[0035]本文中，若无特别说明，百分比是指质量百分比，比例是指质量比，份是指质量份。
[0036]本文中，当描述实施方案或实施例时，应理解，其并非用来将本专利技术限定于这些实施方案或实施例。相反地，本专利技术所描述的方法及材料的所有的替代物、改良物及均等物，均可涵盖于权利要求书所限定的范围内。
[0037]本文中，为使描述简洁，未对各个实施方案或实施例中的各个技术特征的所有可能的组合都进行描述。因此，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，各个实施方案或实施例中的各个技术特征可以进行任意的组合，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。
[0038]本专利技术提供的基于连续流微反应技术实现齐多夫定氧桥环化合物(本文也称作齐多夫定氧桥物)叠氮化反应连续合成齐多夫定叠氮化中间体的方法包括以下步骤：
[0039](1)混合齐多夫定氧桥物、叠氮化试剂与溶剂，使齐多夫定氧桥物和叠氮化试剂溶解于所述溶剂中，制备得到反应原料溶液；
[0040](2)将反应原料溶液输入到微通道反应器中进行反应，得到含齐多夫定叠氮化中间体的产物溶液。
[0041]步骤(1)中，进行反应原料溶液的配制。通常在80
‑
100℃的温度下进行所述混合。例如，在一些实施方案中，在80
‑
100℃下，将齐多夫定氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)混合齐多夫定氧桥物、叠氮化试剂与溶剂，使齐多夫定氧桥物和叠氮化试剂溶解于所述溶剂中，制备得到反应原料溶液，其中齐多夫定氧桥物的结构式如下所示：(2)将所述反应原料溶液输入到微通道反应器中进行反应，得到含齐多夫定叠氮化中间体的产物溶液，其中齐多夫定叠氮中间体的结构式如下所示：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在80
‑
100℃下制备所述反应原料溶液。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应原料溶液中，叠氮化试剂和齐多夫定氧桥物的摩尔比为1:1
‑
5:1。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应原料溶液中，齐多夫定氧桥物的浓度为0.1
‑
1mol/L。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应原料溶液中，叠氮化试剂的浓度为0.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱维平，蒋榕坤，苏远海，商敏静，钱旭红，张华，陈正财，王志军，杨小利，刘澍，陈艳，
申请(专利权)人：上海交通大学上海迪赛诺药业股份有限公司上海迪赛诺化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：