抗衰老和抗炎前药及其使用方法技术

提供了抗衰老和抗炎前药，其由细胞毒性剂设计，通过化学修饰细胞毒性剂以在体内递送前药后掺入可被SA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗衰老和抗炎前药及其使用方法
专利

[0001]本专利技术涉及能够选择性杀死衰老细胞而不是非衰老细胞的化合物，即抗衰老化合物，及其使用方法。
[0002]专利技术背景
[0003]衰老是生理退化、慢性发病率增加和年龄特异性死亡率的主要危险因素(Lopez
‑
Otin,等人,Cell 153,1194
‑
1217(2013))。在衰老过程中，衰老细胞在多个组织中积累并导致组织功能障碍(van Deursen,等人,Nature 509,439
‑
446(2014)；McHugh,等人,J Cell Biol 217,65
‑
77(2018))。衰老细胞还会分泌多种促炎因子，称为衰老相关分泌表型(SASP)，其导致与年龄相关的身体衰退(Coppe,等人,PLoS Biol 6,2853
‑
2868(2008)；Coppe,等人,Annu Rev Pathol 5,99
‑
118(2010))。消除衰老细胞已成为改善年龄相关疾病和改善健康的有吸引力的潜在方法(Xu等人,Nat Med 24,1246
‑
1256(2018)；Baker等人,Nature 479,232
‑
236(2011)；Baker等人,Nature 530,184
‑
189(2016).)。选择性杀死衰老细胞的化合物，称为
‘
抗衰老药物(senolytics)
’/>，已经引起了相当大的兴趣，并揭示了抗凋亡途径(Zhu等人,Aging Cell 14,644
‑
658(2015),Chang等人,Nat Med 22,78
‑
83(2016))、HSP90(Fuhrmann
‑
Stroissnigg等人,Nat Commun 8,422(2017))，和FOXO4
‑
p53复合体(Baar等人,Cell 169,132
‑
147e116(2017))可以定向实现这一目标。然而，由于衰老细胞的复杂性和异质性，多种衰老细胞类型的特异性和有效清除仍然具有挑战性(Kirkland,等人J Am Geriatr Soc 65,2297
‑
2301(2017)；Lozano
‑
Torres等人,Nature Reviews Chemistry 3,426
‑
441(2019))。细胞衰老损害组织再生的能力并驱动慢性低度炎症，其加剧老化过程。仍然需要开发新策略，其允许选择性删除广谱细胞类型或组织中的衰老细胞，用于抗衰老干预。
[0004]本专利技术的一个目的是提供用于选择性靶向衰老细胞的组合物。
[0005]本专利技术的另一个目的是提供用于减轻有需要的受试者中的炎症的组合物。
[0006]本专利技术的另一个目的是提供在有需要的受试者中选择性杀死一种或多种衰老细胞的方法。
[0007]本专利技术的又一个目的是提供在有需要的受试者中改善与衰老相关病症相关的一种或多种症状的方法。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供用于改善与病毒诱导的炎症相关的一种或多种症状的方法。
[0009]专利技术概述
[0010]提供了具有抗衰老作用和抗炎作用的前药。前药由细胞毒性剂(母体细胞毒性剂)设计，通过化学修饰细胞毒性剂以掺入可被SA
‑
β
‑
gal切割的位点(以释放活性母体细胞毒药物)，然后在体内递送前药，以便优先杀死衰老细胞。前药包括优选通过乙酰化修饰的半乳糖基部分(本文中，修饰的半乳糖部分)、苄氧羰基和细胞毒性部分(由母体细胞毒性剂提供)。在优选的实施方案中，用于制备前药的细胞毒性母体细胞毒性药物缺少苯酚基团。缺少酚基的特别优选的细胞毒性剂是例如吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)
和5'
‑
脱氧
‑5‑
氟胞苷。在实施方案中，前药可以是晶体形式。
[0011]优选的乙酰化半乳糖部分是D
‑
半乳糖四乙酸酯部分，如下所示。
[0012][0013]在另一个实施方案中，可以从半乳糖基部分去除一个或多个(例如，两个、三个或四个)乙酰基(Ac)基团。
[0014]特别优选的苄氧羰基如下所示。
[0015][0016]3‑
硝基
‑4‑
氧
‑
苄基羧基
[0017]在另一个实施方案中，可以从上述苄氧羰基中去除NO2。
[0018]还公开了在有需要的受试者中选择性杀死一种或多种衰老细胞的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种所公开的抗衰老前药。在一些实施方案中，活性剂选择性地杀死经历癌基因诱导的衰老的细胞；经历药物诱导的衰老的细胞；经历年龄诱导的衰老的细胞；疾病相关衰老的细胞(cells disease
‑
associated senescence)和/或经历放射诱导的衰老的细胞。
[0019]还提供了在有需要的受试者中减轻炎症的方法。所公开的组合物可用于改善与促炎相关的症状，例如过度激活的巨噬细胞积累(和相关细胞因子的减少)。在特别优选的实施方案中，所公开的组合物可以施用于有需要的受试者，以减少与病毒感染，例如冠状病毒(CoV)感染，更具体地，SARS
‑
CoV或SARS
‑
CoV2感染相关的炎症反应。在该实施方案中，以有效量施用组合物以减少受试者中的一种或多种巨噬细胞，优选SA
‑
β
‑
gal阳性巨噬细胞。
[0020]所公开的组合物可用于减少受试者中与衰老相关疾病或病症相关的一种或多种症状和/或受试者中一种或多种炎症相关病症，其包含一长串其他病理学，包括神经病学(例如脑动脉瘤、阿尔茨海默氏病和帕金森病)、肺(例如特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化)、眼科(例如白内障、青光眼、黄斑变性)、肌肉骨骼(例如少肌症、椎间盘退变、骨关节炎)、心血管(例如动脉粥样硬化、心脏纤维化、主动脉瘤)、肾(例如慢性肾病、移植并发症)、膝的骨关节炎和其他疾病，如糖尿病、粘膜炎、高血压、肝纤维化和骨髓纤维化(OMF)。
[0021]附图简述
[0022]图1A
‑
B是显示验证其选择性杀死衰老细胞的能力的图。图1A在SSK1处理(0.5μM)、复制诱导的衰老小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)及其非衰老对应物中SSK1代谢为吉西他滨。图1B与增加剂量的SSK1温育的衰老、非衰老和静止的新生成纤维细胞(NBF)中活细胞的定量(n＝2
‑
4)；用于(图1B)的单因素方差检验，*P&lt;0.05，**P&lt;0.01，***P&lt;0.001，****P&lt;0.0001。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于选择性杀死一种或多种衰老细胞或缓解与炎性病症相关的一种或多种症状的活性剂，任选地所述活性剂为晶体形式，该活性剂包含：(i)(ii)(ii)和(iii)细胞毒性部分，(a)其中R1、R2、R3和R4独立地为H、R5C(O)
‑
、R6OC(O)
‑
、R7R8NC(O)
‑
或R9PO3‑
‑
，使得
‑
OR
x
分别独立地为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯或磷酸二酯基团，其中x为1、2、3或4，其中R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基，取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的C3‑
C
10
环基、未取代的C3‑
C
10
环基、取代的C3‑
C
10
杂环基、未取代的C3‑
C
10
杂环基；(b)其中每个R4’
独立地为硝基
‑
(例如
‑
NO2)、氰基(例如
‑
CN)、氨基(例如
‑
NH2)、羟基(
‑
OH)、硫醇(
‑
SH)、卤素(例如F、Cl、I、Br)、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、取代的烷氧基、羧基、羰基、取代的羰基、酰氨基、磺酰基、磺酸、磷酰基、膦酰基、膦酰基、氢、烷基、取代的烷基，其中优选地，R4’
是
‑
NO2或氢；(c)其中R5’
是氢、硝基
‑
(如
‑
NO2)、氰基(如
‑
CN)、异氰基(如)、氨基(如
‑
NH2)、羟基(
‑
OH)、硫醇(
‑
SH))、卤素(例如F、Cl、I、Br)、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、取代的烷氧基、羧基、羰基、取代的羰基、酰氨基、磺酰基、磺酸、磷酰基、膦酰基、膦酰基、氢、烷基、取代的烷基，其中优选地，R5’
是氢，并且n是0到4之间的整数，包括0和4。2.权利要求1的活性剂，其具有结构(式III)
‑
(式II)
‑
D：
其中D包含细胞毒性剂。3.权利要求1或2所述的活性剂，其中所述细胞毒性剂不包含酚基。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的活性剂，其中至少一个R4’
是硝基
‑
(例如
‑
NO2)、氰基(例如
‑
CN)、氨基(例如
‑
NH2)、羟基(
‑
OH)、硫醇(
‑
SH)、卤素(例如F、Cl、I、Br)、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、取代的烷氧基、羧基、羰基、取代的羰基、酰氨基、磺酰基、磺酸、磷酰基、膦酰基、氢或膦酰基。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的活性剂，其中至少一个R4’
是硝基
‑
(例如
‑
NO2)、氰基(例如
‑
CN)、异氰基(例如)、氨基(例如
‑
NH2)、羟基(
‑
OH)、硫醇(
‑
SH)、氢或卤素(例如F、Cl、I、Br)。6.权利要求1
‑
5中任一项所述的活性剂，其中R4’
是硝基
‑
(例如
‑
NO2)或氢。7.权利要求1
‑
6中任一项所述的活性剂，其中式II具有结构：8.权利要求1
‑
7中任一项所述的活性剂，其中R1、R2、R3和R4独立地为H、R5C(O)
‑
、R6OC(O)
‑
、R7R8NC(O)
‑
，例如，R1、R2、R3和R4的一个或多个(例如，两个、三个或四个)是H。9.权利要求1
‑
8中任一项所述的活性剂，其中R1、R2、R3和R4独立地为R5C(O)
‑
。10.权利要求1
‑
9中任一项所述的活性剂，其中R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、取代的C1‑
C5烷基、未取代的C1‑
C5烷基、取代的C6‑
C
10
芳基、未取代的C6‑
C
10
芳基、取代的C6‑
C
10
杂芳基、未取代的C6‑
C
10
杂芳基、取代的C3‑
C
10
环基、未取...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓宏魁，罗佗平，蔡雨生，周欢欢，朱银华，赵晶晶，董杰斌，郦宏刚，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：