咪唑-2-甲胺类衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了咪唑

【技术实现步骤摘要】
咪唑
‑2‑
甲胺类衍生物及其医药用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种咪唑
‑2‑
甲胺类衍生物及其医药用途。

技术介绍

[0002]转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF
‑
β)是一种多功能细胞因子，以自分泌、旁分泌和内分泌的方式通过细胞表面复杂的受体信号传导途径参与细胞增殖、分化和凋亡的调节。除TGF
‑
β外，活化素(activins)、抑制素(inhibins)、骨形态发生蛋白(bonemorphogenetic proteins)和谬氏抑制物质(Mullerian
‑
inhibiting substance)等多种相关蛋白均属于转化生长因子β超家族(TGF
‑
βsuperfamily,TGF
‑
Ps)。
[0003]TGF
‑
β有3种主要的细胞受体：I型(TGF
‑
βR I，又称ALK5，即activin
‑
like kinase5)、II型(TGF
‑
βR II)和III型受体(TGF
‑
βR III)。I型和II型受体是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，二者均直接传导信号，而III型受体不直接传导信号，其功能主要是将TGF
‑
β呈递给II型受体，通过为受体II提供配体而间接地影响信号传导。TGF
‑
β主要介导TGF
‑
β
‑
Smad信号通路，Smad蛋白家族是近年来发现的细胞内信号转导蛋白，已知人体内有8种Smad蛋白分子。以蛋白复合物形式存在的非活性TGF
‑
β经过激活后，在细胞表面与II型受体和I型受体结合并形成一个双二聚体受体复合物，II型受体进而磷酸化激活I型受体，I型受体紧接着磷酸化所连接的Smad2/3，促使Smad2/3释放到胞浆中，与Smad4蛋白形成复合体转移到细胞核内，从而结合不同的转录因子和转录共激活剂或共抑制剂，调节TGF
‑
β靶基因的转录，产生生物效应。
[0004]TGF
‑
β
‑
Smad信号通路对细胞的增殖、分化、凋亡、附着、迀移、细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等都有重要的调节作用(Nature 2003,425,577)。研究表明，异常的TGF
‑
β信号和许多种疾病相关，比如癌症、肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、病毒感染、慢性肾炎、急性肾炎、糖尿病肾病、骨质疏松症、关节炎、伤口愈合、溃疡、角膜创伤、心脏瓣膜狭窄、充血性心脏坏死、神经功能损伤、阿尔兹海默综合征、腹膜或皮下粘连、动脉硬化症和肿瘤转移生长等。作为TGF
‑
β信号通路中的重要节点，ALK5是治疗这些疾病的潜在靶点。通过抑制ALK5对其下游蛋白Smad2或Smad3的磷酸化，可以阻断或部分阻断TGF
‑
β信号向细胞内的传递，从而纠正异常的TGF
‑
β信号，有望治疗和预防各种ALK5介导的疾病(Nat.Rev.Drug Discov.2012,11,790
‑
811；Pharmacol.Therapeut.2015,147,22
‑
31)。现有技术文件，例如：W02012002680，W02009022171，W02009133070,W02004048383,W02004013135,W02002094833等，已公开了一些作为ALK5抑制剂的化合物。现存抑制剂对于具有一定的ALK5的抑制活性，但是通过ALK5这一靶点用于治疗纤维化疾病的专利或者临床在研药物较少。同时，现有化合物与EW7197相比，并不能达到与之相当的IC50，且缺乏良好的生物利用度。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：为解决目前临床上缺乏强效且药代动力学性质良好的PPARα/δ双重激动剂这一问题，本专利技术提供一种新型ALK5抑制剂咪唑
‑2‑
甲胺类衍生物，其对于ALK5具
有非常好的抑制活性，同时体外活性显示出本专利技术的化合物对于纤维化疾病的治疗具有良好的前景。
[0006]本专利技术提供一类新型ALK5抑制剂及其在治疗或预防由ALK5介导的多种疾病的用途。
[0007]技术方案：为了实现上述目的，本专利技术提供一种如式I所示的咪唑
‑2‑
甲胺衍生物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、氘代物或前药：
[0008][0009]R1选自取代或未取代的芳基、烷基、环烷基；
[0010]R2选自取代或未取代的芳基；
[0011]R3选自CN、CONH2、CONHNH2、C(NH)NHOH、取代或未取代的酰氨基、N
‑
取代氨甲酰基、烷氧羰基、取代或未取代的烷基；
[0012]W是CH或者N。
[0013]作为优选，所述咪唑
‑2‑
甲胺衍生物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、氘代物或前药中R1选自取代或未取代的苯基、萘基、环戊基、环己基、四氢吡喃甲基；R2选自取代或未取代的苯基、吡啶基；R3选自CN、CONH2、CONHNH2、C(NH)NHOH、取代或未取代的酰氨基、N
‑
取代氨甲酰基、烷氧羰基、取代或未取代的氨甲基、杂芳基；W是CH或者N。
[0014]作为优选，所述咪唑
‑2‑
甲胺衍生物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、氘代物或前药选自如下化合物中的任意一种：
[0015][0016][0017][0018][0019][0020][0021][0022][0023][0024][0025]其中，所述咪唑
‑2‑
甲胺衍生物的盐包括所述衍生物与金属离子或药学上可接受的胺或铵离子形成的盐。本专利技术式I化合物可与酸形成药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于半乳糖二酸、D
‑
葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5
‑
萘二磺酸、萘
‑2‑
磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D
‑
葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L
‑
焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、
龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3
‑
羟基萘
‑2‑
甲酸、1
‑
羟基萘
‑2‑
甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸；式I化合物也可与无机碱形成药学上可接受的金属(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的咪唑
‑2‑
甲胺衍生物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、氘代物或前药：R1选自取代或未取代的芳基、烷基、环烷基；R2选自取代或未取代的芳基；R3选自CN、CONH2、CONHNH2、C(NH)NHOH、取代或未取代的酰氨基、N
‑
取代氨甲酰基、烷氧羰基、取代或未取代的烷基；W是CH或者N。2.根据权利要求1所述的咪唑
‑2‑
甲胺衍生物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、氘代物或前药，其特征在于，所述R1优选自取代或未取代的苯基、萘基、环戊基、环己基、四氢吡喃甲基；R2选自取代或未取代的苯基、吡啶基；R3选自CN、CONH2、CONHNH2、C(NH)NHOH、取代或未取代的酰氨基、N
‑
取代氨甲酰基、烷氧羰基、取代或未取代的氨甲基、杂芳基；W是CH或者N。3.根据权利要求1所述的咪唑
‑2‑
甲胺衍生物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、氘代物或前药，其特征在于，所述咪唑
‑2‑
甲胺衍生物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、氘代物或前药选自如下化合物中的任意一种：
。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的咪唑
‑2‑
甲胺衍生物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、氘代物...

【专利技术属性】
技术研发人员：温小安，邬国庆，孙宏斌，陈俊雅，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：