化合物的盐及其晶型制造技术

本发明专利技术属于药学领域，提供了化合物(S)

【技术实现步骤摘要】
化合物的盐及其晶型
[0001]本申请是申请日为2018年8月22日、优先权日为2017年8月22日的中国专利申请201880052524.1的分案申请。


[0002]本专利技术属于药学领域，提供了化合物(S)
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(4
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(1
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(甲基磺酰基)
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哌啶
‑4‑
基)苯基)
‑
N
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(吗啉
‑2‑
基甲基)吡啶并[3,4
‑
b]吡嗪
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胺的药学上可接受的盐及其晶型、溶剂合物及晶型，及其药物组合物，及其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]脾酪氨酸激酶(Syk)是一种非受体型酪氨酸激酶，在许多细胞的免疫受体及整合素介导的信号中发挥重要的作用，这些细胞包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、血小板及破骨细胞。
[0004]Syk对于B细胞受体信号介导的B细胞活化是必要的。Syk与磷酸化的B细胞受体结合后被激活，继而启动B细胞受体信号通路，从而介导多种生物学效应，反过来这一信号通路又依赖于B细胞的发育阶段。必须严格调控B细胞受体信号的强度和持续时间。异常的B细胞受体信号通路会导致B细胞的活化失调或形成病理性的自身抗体，导致多发性自身免疫性或炎症性疾病。缺陷Syk的小鼠B细胞的成熟障碍，免疫球蛋白的产生减少，不依赖于T细胞的免疫反应减弱，B细胞受体激活所引起的钙离子信号明显减弱。
[0005]大量证据表明B细胞和体液免疫系统在自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制中发挥着重要作用。自身抗体和它们所产生的免疫复合物参与自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。对这些抗体的病理性反应依赖于Fc受体的通过激活Syk介导的信号通路。由于Syk在B细胞活化中的作用及在Fc信号通路中的作用，因此可以通过抑制Syk来抑制B细胞介导的病理活性，包括自身抗体的产生。因此，可以通过抑制细胞内Syk酶的活性来抑制自身抗体的产生，从而达到治疗自身免疫性疾病的目的。
[0006]因此，抑制Syk的活性可以用来治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病如：系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，舍格林氏综合症，IgA肾病，自身免疫性溶血性贫血，多发性硬化症，特发性血小板减少性紫癜，重症肌无力，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病，成人呼吸窘迫综合症，及哮喘。而且，据报道Syk介导B细胞受体介导的配体非依赖性的信号通路，也是已知的B细胞生存的重要信号通路。因此，抑制Syk的活性可以用来治疗癌症、优选血液系统恶性肿瘤如：淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
[0007]本专利技术相关化合物(S)
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(4
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(1
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(甲基磺酰基)
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哌啶
‑4‑
基)苯基)
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N
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(吗啉
‑2‑
基甲基)吡啶并[3,4
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b]吡嗪
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胺具有有效抑制Syk激酶活性的作用。因此，可用于对抑制Syk激酶活性有响应的疾病的治疗，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的治疗。
[0008]化合物能够以两种或两种以上晶体结构存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型
现象之前，很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见J.Bernstein"Polymorphism in Molecular Crystals",Oxford University Press,(2002)。
[0009]通过成盐不会改变化合物本身的生物活性，但是可以改变化合物的理化性质，例如溶解性、稳定性、结晶性、多晶型等，但具体哪些性质会改变以及改变的程度是无法预知的。对于某一化合物或其与酸/碱形成的盐是否能得到晶体还是无定型、形成何种晶体、某种晶体如何形成、形成的晶体是否具有某特定性质也是无法预期的。
[0010]由于固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体形式经常表现出不同的物理和化学性质以及不同的生物药剂学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较，而这些差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。物理性质如溶解度和生物药剂学性质如生物利用度的差异在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地，在药物化合物，例如化合物(S)
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(1
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(甲基磺酰基)
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哌啶
‑4‑
基)苯基)
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N
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(吗啉
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基甲基)吡啶并[3,4
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b]吡嗪
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胺的开发中，药物化合物的盐、新晶型和无定型形态也很重要。
[0011]专利申请WO2012167733A1揭示了化合物(S)
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(甲基磺酰基)
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哌啶
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基)苯基)
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(吗啉
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基甲基)吡啶并[3,4
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b]吡嗪
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胺及其制备方法。

技术实现思路

[0012]概述
[0013]经过大量探索研究，我们发现化合物(S)
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(1
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(甲基磺酰基)
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哌啶
‑4‑
基)苯基)
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N
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(吗啉
‑2‑
基甲基)吡啶并[3,4
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b]吡嗪
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胺可以被制备成各种药学上可接受的盐，其化学结构见式A。研究结果表明式A盐相对于其游离碱的溶解度明显增加，有利于改善化合物的药代动力学特征，提高化合物在体内的生物利用度。我们也发现式A盐可以存在不同结晶型(即多晶型)，并可以与某些溶剂形成溶剂合物。我们对式A盐的多晶型进行了大量研究，确定并制备得到了符合药用需求的结晶型。基于这些研究，本专利技术提供了化合物(S)
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(4
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(1
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(甲基磺酰基)
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哌啶
‑4‑
基)苯基)
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N
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(吗啉
‑2‑
基甲基)吡啶并[3,4
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b]吡嗪
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胺的药学上可接受的盐的多种晶型、其溶剂合物及其晶型，它们分别指定为晶型A
‑
I、晶型B
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I、晶型B
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(S)
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(4
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(1
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(甲基磺酰基)
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哌啶
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基)苯基)
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N
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(吗啉
‑2‑
基甲基)吡啶并[3,4
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b]吡嗪
‑5‑
胺的对甲苯磺酸盐。2.如权利要求1所述的盐，其中所述的盐为一对甲苯磺酸盐。3.如权利要求2所述的盐，为晶型B
‑
I或晶型B
‑
II，其特征在于，所述晶型B
‑
I在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：4.9度、5.5度、9.6度、14.4度、16.4和19.8度，每个2θ值约有
±
0.2
°
的误差；所述晶型B
‑
II在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：5.1度、6.0度、10.2度、17.1度和19.1度，每个2θ值约有
±
0.2
°
的误差。4.如权利要求2所述的盐的溶剂合物，所述溶剂合物为水合物。5.如权利要求4所述的溶剂合物，其特征在于，所述水合物为半水合物。6.如权利要求5所述的溶剂合物，其特征在于，所述半水合物为晶型B
‑
III，其在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：5.3度、5.9度、10.7度、13.6度和15.6度，每个2θ值约有
±
0.2
°
的误差。7.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有有效量的权利要求1
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3中任意一项所述的盐或权利要求4
‑
6中任意一项所述的溶剂合物中的一种或多种，以及药学上可接受的载体。8.权利要求1
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3中任意一项所述的盐或权利要求4
‑
6中任意一项所述的溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与Syk激酶活性相关的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)的治疗，所述自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症例如选自系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格林氏综合症、IgA肾病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、淋巴瘤(如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病)和多发性骨髓瘤。9.制备权利要求3的盐的方法，所述盐为晶型B
‑
I，其包括：(1)使化合物(S)
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(甲基磺酰基)
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哌啶
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基)苯基)
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N
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(吗啉
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基甲基)吡啶并[3,4
‑
b]吡嗪
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胺与对甲苯磺酸反应形成盐，使所形成的盐在由水互溶性有机溶剂(例如C1‑6烷基醇如乙醇或异丙醇、或丙酮)和水组成的混合溶剂中搅拌；(2)分离得到(S)
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴振平，李文姬，冯玲，
申请(专利权)人：和记黄埔医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：