作为TOLL-样受体激动剂的咪唑并[4,5-C]吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及咪唑并

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Immunol 193 4722
‑
4731: Sabado等人2015 Cancer Immunol Res 3 278
‑
287, Spinetti等人2016 Oncoimmunol 9;5(11):e1230578: Patil等人2016 Mini Rev Med Chem 16:309
‑
322)。
[0008]尽管咪喹莫特(Aldera)在治疗表浅性基底细胞癌方面取得了成功，但仍然需要不仅更强效的TLR7激动剂，而且还需要平衡的、强效的TLR7/8激动剂以扩大各种癌症的患者的治疗选择。这些治疗选择可以是局部施用，其将药物直接递送至肿瘤，同时限制全身性副作用。可替换地，全身性地施用的TLR7激动剂或TLR7/8激动剂会具有能够通过体循环到达难以施用的肿瘤以及多个肿瘤的优点。
[0009]专利技术概述本专利技术部分地提供了式(I)的化合物，包括式(Ia)和(Ib)的化合物，共同地，为本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。这样的化合物活化人TLR7 (hTLR7)并且也活化人TLR8 (hTLR8)，由此影响生物学功能。在某些实施方案中，本专利技术提供了作为对TLR7和TLR8两者都具有选择性的双重激动剂(TLR7/8激动剂)的化合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了作为对TLR7具有选择性的激动剂的化合物。另一个实施方案提供了单独地或与额外抗癌治疗剂组合地包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和药物。
[0010]本专利技术还部分地提供了制备本专利技术的化合物、药学上可接受的盐和组合物的方法，以及单独地或与额外抗癌治疗剂组合地使用前述物质的方法。
[0011]在一个方面，本专利技术提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1和R2独立地是C1‑3烷基；或者R1和R2连接以形成5
‑
至7
‑
元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；R3是R4是C1‑6烷基或(CH2)
n
O(CH2)
m
CH3，其中所述C1‑6烷基或(CH2)
n
O(CH2)
m
CH3基团的任何碳被0至3个卤素取代，只要化合价允许；R5是C1‑3烷基或OC1‑3烷基，其中所述C1‑3烷基被0至3个F取代；R6是H或C1‑3烷基，其中所述C1‑3烷基被0至3个F取代；m是0至2；且n是1至3。
[0012]在另一个方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含根据本文描述的任何式的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0013]在另一个方面，本专利技术还提供了治疗方法和用途，其包括施用本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。
[0014]在另一个方面，本专利技术提供了在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的化合物可以作为单一药剂施用，或者可以与其它抗癌治疗剂（包括适用于癌症的特定形式的护理标准药剂）联合施用。这也包括本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症。
[0015]在另一个方面，本专利技术提供了用作药物、特别是用于治疗异常细胞生长（诸如癌症）的药物的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。
[0016]在又另一个方面，本专利技术提供了本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对象中的异常细胞生长，诸如癌症。
[0017]在另一个方面，本专利技术在其范围内包括本专利技术的化合物的药学上可接受的盐。因此，短语“或其药学上可接受的盐”隐含在本文描述的所有化合物的描述中，除非明确地相反指示。
[0018]专利技术详述如提供的，本专利技术涉及如上文提供的式(I)的化合物。
[0019]通过参考下列本专利技术的额外实施方案及本文包括的实施例的详细描述，可以更容易地理解本专利技术。应当理解，本文所用的术语仅仅为了描述具体实施方案的目的而提供，且不意图进行限制。进一步应当理解，除非本文明确地定义，否则本文使用的术语应赋予其在相关领域已知的传统含义。
[0020]除非另外指出，否则本文中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。例如，“一个”取代基包括一个或多个取代基。当本领域普通技术人员考虑时，术语“约”意指具有落入均值的可接受的误差的标准内的值。
[0021]本文中使用的术语“烷基”意指式
‑
C
n
H
(2n+1)
的直链或支链单价烃基，非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、2
‑
甲基
‑
丙基、1,1
‑
二甲基乙基、戊基和己基。
[0022]在某些情况下，烃基(例如烷基)中碳原子的数目由前缀“C
x
‑
C
y”或“C
x
‑
y”指示，其中x是该基团中碳原子的最小数目，且y是该基团中碳原子的最大数目。因而，例如，“(C1‑
C6)烷基”或“C1‑6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。
[0023]本文中使用的术语
ꢀ“
卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0024]本文中使用的术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代基取代的烷基。在超过一个氢原子被卤素原子替代的情况下，所述卤素可以是相同的或不同的。非限制性例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2
‑
三氟乙基。
[0025]本文中使用的“生物治疗剂”意指一种生物分子，诸如抗体或融合蛋白，其阻断任何生物学通路中的配体/受体信号传递，所述配体/受体信号传递支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答。
[0026]本文中使用的“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化学化合物。在本专利技术的治疗方
法中有用的化学治疗剂包括细胞生长抑制剂和/或细胞毒性剂。化学治疗剂包括药剂本身或其任何药学上可接受的盐、共晶或溶剂化物。在本文中进一步描述了化学治疗剂。
[0027]本文中使用的下述术语互换使用并且意指本专利技术的化合物以外的任意一种或多种治疗剂，所述治疗剂被用于或可以被用于治疗癌症：“额外抗癌治疗剂”或“额外化学治疗剂”或“额外治疗剂”。
[0028]生物治疗剂和化学治疗剂两者都是额外抗癌治疗剂的例子。
[0029]本文中使用的“细胞毒性剂”是指对细胞具有细胞毒性和/或抑制细胞生长的作用的药剂，且“抑制细胞生长的作用”是指细胞增殖的抑制。
[0030]本文中使用的“细胞生长抑制剂”是指对细胞具有抑制细胞生长的作用、由此抑制细胞的特定子集(即，肿瘤细胞)的生长和/或发展的药剂。
[0031]本文中使用的“免疫调节剂”是指通过细胞因子和/或抗体的产生和/或调节T细胞功能来刺激免疫应答、由此直本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地是C1‑3烷基；或者R1和R2连接以形成5
‑
至7
‑
元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；R3是R4是C1‑6烷基或(CH2)
n
O(CH2)
m
CH3，其中所述C1‑6烷基或(CH2)
n
O(CH2)
m
CH3基团的任何碳被0至3个卤素取代，只要化合价允许；R5是C1‑3烷基或OC1‑3烷基，其中所述C1‑3烷基被0至3个F取代；R6是H或C1‑3烷基，其中所述C1‑3烷基被0至3个F取代；m是0至2；且n是1至3。2.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地是C1‑2烷基；或者R1和R2连接以形成5
‑
至7
‑
元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；R3是R4是C3‑5烷基或(CH2)
n
O(CH2)
m
CH3；
R5是C1‑2烷基；R6是H；m是1；且n是1。3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地是C1‑2烷基。4.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连接以形成5
‑
至7
‑
元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的。5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连接以形成5
‑
至7
‑
元碳环，其中所述碳环可以是饱和的。6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳环是环戊基。7.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳环是环己基。8.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连接以形成5
‑
至7
‑
元碳环，其中所述碳环可以是不饱和的；且R4是C3‑5烷基。9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳环是苯基。10.式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地是C1‑3烷基；或者R1和R2连接以形成5
‑
至7
‑
元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；R3是R4是C1‑6烷基或(CH2)
n
O(CH2)
m
CH3，其中所述C1‑6烷基或(CH2)
n
O(CH2)
m
CH3基团的任何碳被0至3个卤素取代，只要化合价允许，其中卤素是F；R5是C1‑3烷基或OC1‑3烷基，其中所述C1‑3烷基被0至3个F取代；R6是H或C1‑3烷基，其中所述C1‑3烷基被0至3个F取代；m是0至2；且n是1至3。11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地是C1‑2烷基；或者
R1和R2连接以形成5
‑
至7
‑
元碳环，其中所述碳环可以是饱和的或不饱和的；R3是R5是C1‑3烷基或OC1‑3烷基，其中所述C1‑3烷基被0至2个F取代；且R6是H。12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是C1‑2烷基。13.化合物，其选自：2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
6,7
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
7,8
‑
二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5
‑
d]吡啶
‑
1(6H)
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；3
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
6,7
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑1‑
醇；(R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
6,7
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑1‑
醇；(S)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
6,7
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑1‑
醇；2
‑
((4
‑
氨基
‑
6,7
‑
二甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
6,7
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
乙基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑
6,7
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；和2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
戊基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；或其药学上可接受的盐。14.化合物，其为2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
6,7
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；或其药学上可接受的盐。15.权利要求14所述的化合物，其为2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
6,7
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇。16.化合物，其为2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)甲基)
‑
2
‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇；或其药学上可接受的盐。17.权利要求16所述的化合物，其为2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,3
‑
二醇。18.化合物，其为2
‑
((4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
7,8
‑
二氢环戊二烯并[b]咪唑并[4,5
‑
d]吡啶
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1(6H)
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：