甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法，其制备方法包括：以醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4

【技术实现步骤摘要】
甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法。

技术介绍

[0002]甲苯磺酸妥舒沙星是一种合成的新型喹诺酮类广谱抗菌药物，具有抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、副作用小等特点，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、衣原体、支原体等有较强的抗菌作用，甲苯磺酸妥舒沙星的临床应用广泛，可用于敏感菌所致的上下呼吸道感染、急慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎、泌尿生殖系统感染、胆道感染以及肠道感染等。
[0003]甲苯磺酸妥舒沙星的合成路线较为复杂，目前并没有形成业界公认的较理想合成路线，各生产厂家制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星通常存在杂质含量高、纯度低、收率低等问题，达不到客户对药品质量等的要求。因此，本领域亟需合成具备杂质含量低、纯度高、收率高等特点的高质量甲苯磺酸妥舒沙星的制备工艺。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法，以解决现有技术没有较理想的甲苯磺酸妥舒沙星合成路线以及现有方法制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量高、纯度低、收率低等问题。
[0005]一方面，本专利技术提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星的制备方法，包括以下步骤：胺化：以醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4
‑
二氟苯胺为起始原料进行胺化反应，制备得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物；环合：基于甲苯磺酸妥舒沙星胺基物，通过环合反应制备甲苯磺酸妥舒沙星环合物；取代：基于甲苯磺酸妥舒沙星环合物，通过取代反应制备甲苯磺酸妥舒沙星取代物；水解成盐：基于所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物，通过水解成盐反应制备得到甲苯磺酸妥舒沙星粗品，精制得到甲苯磺酸妥舒沙星。
[0006]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术制备方法以胺化、环合、取代、水解成盐、精制等步骤为合成路线，从起始原料至最终产物甲苯磺酸妥舒沙星，覆盖甲苯磺酸妥舒沙星合成路线的各个步骤，通过对合成路线各个步骤的设计，形成完整的生产链，从起始步骤胺化开始，通过对起始原料的设计，严格把控制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星胺基物质量，经后续环合、取代、水解成盐、精制等步骤的逐步控制，制得的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度高、收率高，符合医药领域对药品的高质量要求，同时合成过程中原料浪费少，可降低成本，有利于甲苯磺酸妥舒沙星的批量生产。
[0007]在本专利技术的一些实施方式中，所述甲苯磺酸妥舒沙星胺基物为1
‑
(2,4
‑
二氟苯胺基)乙烯
‑2‑
甲酸甲酯基
‑4‑
氧
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟
‑
6氯)吡啶；所述甲苯磺酸妥舒沙星环合物为1
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑6‑
氟
‑7‑
氯
‑4‑
氧代
‑
1,4二氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑3‑
甲酸乙酯；所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物为7
‑
[3
‑
氨基
‑1‑
(吡咯烷基)]‑1‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑4‑
氧
‑
1,8
‑
萘啶
‑3‑
甲酸乙酯。
[0008]采用上述进一步技术方案的有益效果在于，本专利技术制备方法胺化得到1
‑
(2,4
‑
二氟苯胺基)乙烯
‑2‑
甲酸甲酯基
‑4‑
氧
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟
‑
6氯)吡啶，环合得到1
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑6‑
氟
‑7‑
氯
‑4‑
氧代
‑
1,4二氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑3‑
甲酸乙酯，取代得到7
‑
[3
‑
氨基
‑1‑
(吡咯烷基)]‑1‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑4‑
氧
‑
1,8
‑
萘啶
‑3‑
甲酸乙酯，将各步骤产物限定为以上产物，可实现对各步骤工艺参数、原料的合理设计，保证各步骤产物质量(杂质含量、纯度等)的同时，优化各步骤原料利用率。
[0009]在本专利技术的一些实施方式中，胺化工艺包括以下步骤：混合醋酸酐和原甲酸三乙酯，在搅拌状态下，加入氟氯烟酸酯，升温至100
‑
130℃后回流2h，调节温度至低于140℃，常压蒸馏2h后减压蒸馏40
‑
60min，降温至80
‑
90℃并加入甲醇，调节温度至10
‑
20℃后加入2,4
‑
二氟苯胺，在10
‑
20℃之间保温3
‑
5h；降温至5
‑
8℃后离心甩滤；升温至50
‑
60℃后干燥6
‑
8h，得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物；其中，氟氯烟酸酯、醋酸酐、原甲酸三乙酯、2,4
‑
二氟苯胺和甲醇的质量比为1:0.9:0.75:0.5125:3。
[0010]采用上述进一步技术方案的有益效果在于，本专利技术通过醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4
‑
二氟苯胺制备甲苯磺酸妥舒沙星胺基物，通过设计原料的添加顺序，重点对反应温度及时间进行研究，发现在超出本专利技术胺化工艺的各参数条件下制备得到的胺化产物或杂质含量偏高或各胺化原料反应不充分，而只有在本专利技术胺化工艺的各参数条件下制备得到的胺化产物甲苯磺酸妥舒沙星胺基物的纯度最高、杂质含量最少、且收率最高，胺化步骤各原料利用率最高，无原料剩余，为后续环合步骤提供高质量的原料(甲苯磺酸妥舒沙星胺基物)，进而，有利于获得高质量的终产物甲苯磺酸妥舒沙星。
[0011]在本专利技术的一些实施方式中，环合工艺包括以下步骤：在搅拌状态下向N,N
‑
二甲基甲酰胺中加入甲苯磺酸妥舒沙星胺基物，升温至10
‑
20℃至全部溶解，过滤后降温至低于20℃，加入无水碳酸钾，在10
‑
20℃反应3
‑
5h；降温至5
‑
8℃后离心甩滤；升温至50
‑
60℃干燥6
‑
8h，得到甲苯磺酸妥舒沙星环合物；其中，甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、无水碳酸钾、N,N
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲苯磺酸妥舒沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：胺化：以醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4
‑
二氟苯胺为起始原料进行胺化反应，制备得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物；环合：基于甲苯磺酸妥舒沙星胺基物，通过环合反应制备甲苯磺酸妥舒沙星环合物；取代：基于甲苯磺酸妥舒沙星环合物，通过取代反应制备甲苯磺酸妥舒沙星取代物；水解成盐：基于所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物，通过水解成盐反应制备得到甲苯磺酸妥舒沙星粗品，精制得到甲苯磺酸妥舒沙星。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲苯磺酸妥舒沙星胺基物为1
‑
(2,4
‑
二氟苯胺基)乙烯
‑2‑
甲酸甲酯基
‑4‑
氧
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟
‑
6氯)吡啶；所述甲苯磺酸妥舒沙星环合物为1
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑6‑
氟
‑7‑
氯
‑4‑
氧代
‑
1,4二氢
‑
1,8
‑
萘啶
‑3‑
甲酸乙酯；所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物为7
‑
[3
‑
氨基
‑1‑
(吡咯烷基)]
‑1‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑4‑
氧
‑
1,8
‑
萘啶
‑3‑
甲酸乙酯。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，胺化工艺包括以下步骤：混合醋酸酐和原甲酸三乙酯，在搅拌状态下，加入氟氯烟酸酯，升温至100
‑
130℃后回流2h，调节温度至低于140℃，常压蒸馏2h后减压蒸馏40
‑
60min，降温至80
‑
90℃并加入甲醇，调节温度至10
‑
20℃后加入2,4
‑
二氟苯胺，在10
‑
20℃之间保温3
‑
5h；降温至5
‑
8℃后离心甩滤；升温至50
‑
60℃后干燥6
‑
8h，得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物；其中，氟氯烟酸酯、醋酸酐、原甲酸三乙酯、2,4
‑
二氟苯胺和甲醇的质量比为1:0.9:0.75:0.5125:3。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，环合工艺...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海立，郭振军，刘海涛，
申请(专利权)人：赤峰万泽药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：