一种多索茶碱的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种多索茶碱的合成工艺，包括以下步骤：在有机溶剂中加入茶碱、卤代乙醛缩乙二醇、缚酸剂、催化剂；茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在缚酸剂和催化剂的作用下，在有机溶剂中发生取代反应生成多索茶碱粗品，多索茶碱粗品经过精制后得到多索茶碱；其中，所述茶碱与有机溶剂、缚酸剂、催化剂的重量比为1：(3

【技术实现步骤摘要】
一种多索茶碱的合成工艺


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体地说涉及一种多索茶碱的合成工艺。

技术介绍

[0002]多索茶碱(Doxofylline)为苯碱类新药物，是黄嘌呤的衍生物，其化学名称为2
‑
(7
‑
茶碱甲基)
‑
1,3
‑
二氧戊环。多索茶碱是一种替代茶碱类药物的新一代甲基嘌呤衍生物，在临床上用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其他支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗，与同类产品相比，毒性较低，且无成瘾性。
[0003]目前多索茶碱的合成路线较多，主要合成方法是先制备出中间体茶碱，中间体再与乙二醇在N,N
‑
二甲基甲酰胺溶剂中生成多索茶碱粗品。但这种合成方法引入的溶剂较多，造成杂质含量高，后期除杂提纯困难。

技术实现思路

[0004]针对上述问题，本专利技术设计了一种多索茶碱的合成工艺，包括以下步骤：
[0005]在有机溶剂中加入茶碱、卤代乙醛缩乙二醇、缚酸剂、催化剂；
[0006]茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在缚酸剂和催化剂的作用下，在有机溶剂中发生取代反应生成多索茶碱粗品，多索茶碱粗品经过精制后得到多索茶碱；
[0007]其中，所述茶碱与有机溶剂、缚酸剂、催化剂的重量比为1：(3
‑
4)：(0.3
‑
0.6)：(0.006
‑
0.007)，所述茶碱与卤代乙醛缩乙二醇的重量比为1：(1
‑
1.05)。
[0008]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术采用一步合成的方式，在缚酸剂和催化剂的作用下，使茶碱与卤代乙醛缩乙二醇发生取代反应，直接生成多索茶碱粗品，减少反应步骤，避免了引入过多溶剂，减少了副反应的产生，有利于减少杂质含量，提高产品收率，多索茶碱的收率为80
‑
95％。
[0009]优选的，所述缚酸剂为有机强碱。
[0010]本优选方案的有益效果为：有机强碱在反应过程中引发的副反应较少，能够降低杂质含量，提高反应收率。
[0011]优选的，所述有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺，
[0012]和/或，所述缚酸剂为醇钠/钾，
[0013]和/或，所述催化剂为碘化钠。
[0014]本优选方案的有益效果为：本专利技术使用醇钠/钾作缚酸剂，稳定性更好，引发的副反应较少，能够降低多索茶碱粗品中的杂质含量，提高多索茶碱纯度和反应效率；碘化钠能够在成本较低情况下，加快反应速度和效率，提高产品收率，还用于控制茶碱和氯乙醛缩乙二醇的反应方向，防止发生逆反应。
[0015]优选的，所述卤代乙醛缩乙二醇中的卤原子可以是氟、氯、溴、碘，所述卤代乙醛缩乙二醇至少分两次加入。
[0016]本优选方案的有益效果为：若将卤代乙醛缩乙二醇一次性加入进去，会将反应物
全部包裹，阻断反应进行，同时会大量挥发出去，影响反应完全。
[0017]优选的，所述精制过程包括以下步骤：
[0018]在反应罐中加入甲醇，搅拌下加入多索茶碱粗品并加热，待多索茶碱粗品完全溶解后加入活性炭，搅拌0.5
‑
1h，趁热过滤，得滤饼Ⅰ，使用甲醇洗液冲洗滤饼Ⅰ，得第一溶液；
[0019]对第一溶液进行结晶处理，对结晶物进行离心分离，得离心物；
[0020]对离心物进行干燥处理，即得多索茶碱。
[0021]本优选方案的有益效果为：本专利技术精制多索茶碱的工艺条件简单、易于操作，能够提高反应收率，使多索茶碱的收率为80
‑
95％；制得的多索茶碱杂质较少，纯度为98.5％
‑
102.0％。
[0022]优选的，所述多索茶碱粗品：活性炭：甲醇：甲醇洗液的重量比为1：(0.03
‑
0.07)：(5
‑
7)：1。优选的，所述结晶温度为0
‑
5℃，时间为1
‑
2h；所述干燥温度为60
‑
70℃，时间为2
‑
6h。
[0023]优选的，所述多索茶碱粗品的制备包括以下步骤：
[0024]在反应罐中加入有机溶剂，搅拌下加入所述缚酸剂和催化剂，升温至45
‑
55℃，再加入茶碱，加热至115
‑
125℃保温2
‑
3h，加入1/2卤代乙醛缩乙二醇，加热至125
‑
135℃保温4
‑
6h，再加入1/2卤代乙醛缩乙二醇继续在125
‑
135℃保温25
‑
35h，TLC检测茶碱剩余量与配置的0.1％的茶碱效果相近即反应完成，得到多索茶碱粗品混合液；
[0025]将多索茶碱粗品混合液趁热过滤，得滤饼Ⅱ，用有机溶剂洗液冲洗滤饼Ⅱ，得第二溶液；
[0026]对第二溶液进行结晶处理，然后对结晶物进行离心分离，得母液和滤饼Ⅲ；
[0027]使用甲醇冲洗滤饼Ⅲ，然后离心分离得到离心液和离心物；
[0028]对离心物进行干燥处理，即得多索茶碱粗品。
[0029]本优选方案的有益效果为：先加入缚酸剂和催化剂，在45
‑
55℃的温度下，使缚酸剂变成熔融状态，增大与茶碱的接触面积，进而包裹住茶碱；分两次加入卤代乙醛缩乙二醇，使其能够与茶碱取代完全，避免卤代乙醛缩乙二醇大量挥发造成原料浪费；
[0030]在缚酸剂和催化剂的作用下，茶碱与卤代乙醛缩乙二醇一次合成多索茶碱粗品，减少了反应步骤，提高了效率并减少了副反应的发生，有效降低了杂质含量，使多索茶碱粗品的收率为65％
‑
80％。
[0031]优选的，所述茶碱、有机溶剂洗液、甲醇的加入比例为1：(0.5
‑
1)：(1.9
‑
2)。优选的，所述结晶温度为
‑5‑
0℃，时间为1
‑
2h；所述干燥温度为60
‑
70℃，时间为2
‑
6h。
[0032]本优选方案的有益效果为：甲醇可以去除滤饼Ⅲ中其它溶解性杂质，并将原来的有机溶剂去除，方便后续干燥处理，同时成本较低。
[0033]优选的，将所述母液加入反应罐中并加热，加入离心液进行分散，搅拌降温至0
‑
5℃保温1
‑
2h，过滤、分离、干燥后得母液提取品；
[0034]在反应罐中加入甲醇，搅拌下加入母液提取品，封罐升温，待母液提取品溶解后加入活性炭，搅拌0.5
‑
1h，趁热过滤，得滤饼Ⅳ，使用甲醇洗液冲洗滤饼Ⅳ，得第三溶液；将第三溶液降温至0
‑
5℃结晶，保温1
‑
2h，然后分离、干燥，得母液粗品(即多索茶碱粗品)。
[0035]本优选方案的有益效果为：通过对母液中残留的多索茶碱粗品进一步提取，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多索茶碱的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂中加入茶碱、卤代乙醛缩乙二醇、缚酸剂、催化剂；茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在缚酸剂和催化剂的作用下，在有机溶剂中发生取代反应生成多索茶碱粗品，多索茶碱粗品经过精制后得到多索茶碱；其中，所述茶碱与有机溶剂、缚酸剂、催化剂的重量比为1：(3
‑
4)：(0.3
‑
0.6)：(0.006
‑
0.007)，所述茶碱与卤代乙醛缩乙二醇的重量比为1：(1
‑
1.05)。2.根据权利要求1所述的一种多索茶碱的合成工艺，其特征在于，所述缚酸剂为有机强碱。3.根据权利要求1所述的一种多索茶碱的合成工艺，其特征在于，所述有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺，和/或，所述缚酸剂为醇钠/钾，和/或，所述催化剂为碘化钠。4.根据权利要求1所述的一种多索茶碱的合成工艺，其特征在于，所述卤代乙醛缩乙二醇中的卤原子可以是氟、氯、溴、碘，所述卤代乙醛缩乙二醇至少分两次加入。5.根据权利要求1所述的一种多索茶碱的合成工艺，其特征在于，所述精制过程包括以下步骤：在反应罐中加入甲醇，搅拌下加入多索茶碱粗品并加热，待多索茶碱粗品完全溶解后加入活性炭，搅拌0.5
‑
1h，趁热过滤，得滤饼Ⅰ，使用甲醇洗液冲洗滤饼Ⅰ，得第一溶液；对第一溶液进行结晶处理，对结晶物进行离心分离，得离心物；对离心物进行干燥处理，即得多索茶碱。6.根据权利要求5所述的一种多索茶碱的合成工艺，其特征在于，所述多索茶碱粗品与活性炭、甲醇、甲醇洗液的重量比为1：(0.03
‑
0.07)：(5
‑
7)：1。7.根据权利要求5所述的一种多索茶碱的合...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海立，郭振军，高艳波，
申请(专利权)人：赤峰万泽药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：