一种法罗培南钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种法罗培南钠的制备方法，包括以下步骤：将碳酸钾、R

【技术实现步骤摘要】
一种法罗培南钠的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体地涉及一种法罗培南钠的制备方法。

技术介绍

[0002]法罗培南钠(Faropenem Sodium),化学名(5R,6S)
‑6‑
[(1R)
‑
羟乙基]‑2‑
[(2R)
‑
四氢呋喃
‑2‑
基]‑
青霉烯
‑3‑
羧酸单钠盐二倍半水合物。法罗培南钠化学结构较稳定，具有广谱抗菌活性，较少产生耐药且不良反应少。
[0003]制备法罗培南钠时，一般都是以(3R，4R)
‑4‑
乙酰氧基
‑3‑
[(R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁
‑2‑
酮(4AA)为起始原料，经过5步甚至更多步骤制成法罗培南钠。由于涉及的反应物质较多且结构复杂，反应中会有副产物产生，而且，每步反应的条件要求均不相同，为免上一步反应的副产物或者溶剂成为下一步反应的杂质而影响下一步反应，每步反应后还需要提取中间体，制备步骤较多，若不能有效减少副产物的产生以及中间体的损失，会对最终法罗培南钠的收率造成较大影响。
[0004]现有的制备法罗培南钠的方法产品收率较低，有很大的提升空间。因此，急需对其制备步骤进行优化，选择合适的反应原料、催化剂、溶剂以及适当的操作进行配合，提升法罗培南钠的收率。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术设计了一种法罗培南钠的制备方法，可以得到高纯度和高收率的法罗培南钠。
[0006]本专利技术提供了一种法罗培南钠的制备方法，包括以下步骤：将碳酸钾、R
‑
(+)
‑
硫代四氢呋喃
‑2‑
甲酸、(3R，4R)
‑4‑
乙酰氧基
‑3‑
[(R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁
‑2‑
酮混合，反应后得到(3S,4R)
‑3‑
[(1R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]‑4‑
[(2R)
‑
四氢呋喃甲酰硫基]氮杂环丁
‑2‑
酮，记作FPS
‑
1；将所述FPS
‑
1、三乙胺、草酰氯单烯丙酯混合，反应后得到(3S,4R)
‑1‑
[(1,2
‑
二氧代
‑2‑
烯丙氧基)乙基]‑3‑
[(1R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]‑4‑
[(2R)
‑
四氢呋喃甲酰硫基]氮杂环丁
‑2‑
酮，记作FPS
‑
2；将所述FPS
‑
2、亚磷酸三乙酯混合，反应后得到(5R,6S)
‑6‑
[(1R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]‑2‑
[(2R)
‑
四氢呋喃基]青霉烯
‑3‑
羧酸烯丙酯，记作FPS
‑
3；将所述FPS
‑
3、四丁基氟化铵混合，反应后得到(5R,6S)
‑6‑
[(1R)
‑
羟基乙基]‑2‑
[(2R)
‑
四氢呋喃基]青霉烯
‑3‑
羧酸烯丙酯，记作FPS
‑
4；将所述FPS
‑
4、三苯基膦、异辛酸钠、四(三苯基膦)钯混合，反应后得到法罗培南钠。
[0007]优选的，制备所述FPS
‑
1包括以下步骤：将碳酸钾溶于水中，在10～20℃下加入R
‑
(+)
‑
硫代四氢呋喃
‑2‑
甲酸，反应30～60min，得到甲溶液；将(3R，4R)
‑4‑
乙酰氧基
‑3‑
[(R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁
‑2‑
酮溶于丙酮中，得到乙溶液；将所述乙溶液加入到所述甲溶液中，在30～35℃下反应4～6h；反应完成后，用甲苯萃取，收集有机相，即可。进一步优选的，所述有机相用水反洗，无水硫酸钠干燥；过滤，滤饼用甲苯洗涤，合并滤液和洗液，得到FPS
‑
1的甲苯溶液。
[0008]优选的，制备所述FPS
‑
1时，所述碳酸钾与R
‑
(+)
‑
硫代四氢呋喃
‑2‑
甲酸的摩尔比为1∶1。
[0009]优选的，制备所述FPS
‑
1时，所述R
‑
(+)
‑
硫代四氢呋喃
‑2‑
甲酸与(3R，4R)
‑4‑
乙酰氧基
‑3‑
[(R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁
‑2‑
酮的摩尔比为1∶1。
[0010]优选的，制备所述FPS
‑
2包括以下步骤：将所述FPS
‑
1与三乙胺混合，在
‑
5～5℃下加入草酰氯单烯丙酯，在
‑
5～5℃下反应1～3h；反应完成后，加入水淬灭反应，分液，收集有机相，即可。进一步优选的，所述有机相依次用碳酸氢钾和氯化钠的混合溶液、氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤饼用甲苯洗涤，合并滤液和洗液，得到FPS
‑
2的甲苯溶液。
[0011]优选的，制备所述FPS
‑
3包括以下步骤：将所述FPS
‑
2冷却至100℃以下，氮气保护，加入亚磷酸三乙酯，回流反应5～10h；反应完成后，除去溶剂和副产物，即可。进一步优选的，制备所述FPS
‑
3还包括以下步骤：除去溶剂和副产物后，加入无水甲醇溶解，回流状态下加入水；降温至环境温度析晶4～8h，降温至
‑
5～5℃析晶1～2h；过滤，滤饼用甲醇的水溶液洗涤，干燥滤饼，得到FPS
‑
3。
[0012]优选的，制备所述FPS
‑
3时，还加入对苯二酚。
[0013]优选的，制备所述FPS
‑
4包括以下步骤：依次向所述FPS
‑
3中加入无水乙酸、乙酸乙酯，控制温度为10～20℃，加入四丁基氟化铵、N,N
‑
二甲基甲酰胺，在10～20℃下反应48h，即可。进一步优选的，反应完成后，用碳酸氢钾溶液洗涤，水相用乙酸乙酯反洗，合并有机相；所述有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗液，得到FPS
‑
4的溶液。
[0014]优选的，制备所述FPS
‑
5包括以下步骤：依次向所述FPS
‑
4中加入三苯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种法罗培南钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将碳酸钾、R
‑
(+)
‑
硫代四氢呋喃
‑2‑
甲酸、(3R，4R)
‑4‑
乙酰氧基
‑3‑
[(R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁
‑2‑
酮混合，反应后得到(3S,4R)
‑3‑
[(1R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]
‑4‑
[(2R)
‑
四氢呋喃甲酰硫基]氮杂环丁
‑2‑
酮，记作FPS
‑
1；将所述FPS
‑
1、三乙胺、草酰氯单烯丙酯混合，反应后得到(3S,4R)
‑1‑
[(1,2
‑
二氧代
‑2‑
烯丙氧基)乙基]
‑3‑
[(1R)
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]
‑4‑
[(2R)
‑
四氢呋喃甲酰硫基]氮杂环丁
‑2‑
酮，记作FPS
‑
2；将所述FPS
‑
2、亚磷酸三乙酯混合，反应后得到(5R,6S)
‑6‑
[(1R)
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(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]
‑2‑
[(2R)
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四氢呋喃基]青霉烯
‑3‑
羧酸烯丙酯，记作FPS
‑
3；将所述FPS
‑
3、四丁基氟化铵混合，反应后得到(5R,6S)
‑6‑
[(1R)
‑
羟基乙基]
‑2‑
[(2R)
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四氢呋喃基]青霉烯
‑3‑
羧酸烯丙酯，记作FPS
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4；将所述FPS
‑
4、三苯基膦、异辛酸钠、四(三苯基膦)钯混合，反应后得到法罗培南钠。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备所述FPS
‑
1包括以下步骤：将碳酸钾溶于水中，在10～20℃下加入R
‑
(+)
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硫代四氢呋喃
‑2‑
甲酸，反应30～60min，得到甲溶液；将(3R，4R)
‑4‑
乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海立，张赞波，郭振军，
申请(专利权)人：赤峰万泽药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：