一种己酮可可碱及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种己酮可可碱的合成方法：包括步骤一：合成中间体Ⅰ：将6.5～7.5份无水乙醇、2～3份无水碳酸钾、1～2份乙酰乙酸乙酯再加入0.5～1.5份和1,3

【技术实现步骤摘要】
一种己酮可可碱及其合成方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种己酮可可碱及其合成方法和应用。

技术介绍

[0002]己酮可可碱是通过在可可或茶叶中提取的可可碱中引入己酮基合成的生物碱，具有改善脑和四肢的血液循环，增加动脉及毛细血管的血流量，降低周围血管阻力的作用；同时还能改善受病理损伤的红细胞变形能力，抑制血小板凝聚、降低血液黏滞度，增加缺血局部的营养性微循环；还可进一步改善缺氧组织的氧化能力，对支气管也有舒张作用，具有较大的临床医药价值。
[0003]现有技术中通常通过制备甲磺酸酯中间体，来与可可碱反应来合成己酮可可碱，但是甲磺酸酯是一种致癌物质，在合成时对其用量应有严格的限制，且合成过程中对人身危害较大。
[0004]因此，亟需一种较为安全的己酮可可碱的合成方法。

技术实现思路

[0005]为解决上述现有技术的弊端，本专利技术公开了一种己酮可可碱的合成方法，具体公开了如下技术方案：
[0006]一种己酮可可碱的合成方法，包括如下步骤：
[0007]步骤一：合成中间体Ⅰ[0008]将6.5～7.5份无水乙醇、2～3份无水碳酸钾和1～2份乙酰乙酸乙酯加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入0.5～1.5份1,3
‑
溴氯丙烷，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体Ⅰ；
[0009]步骤二：合成中间体Ⅱ[0010]将0.5～1.5份中间体Ⅰ、0.5～1.0份溴化钠和1～2份40～60％的氢溴酸加入到反应容器中，搅拌均匀，低温条件下滴加浓硫酸至放热剧烈，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体Ⅱ；
[0011]步骤三:合成己酮可可碱
[0012]将0.5～1.5份可可碱溶解在2～3份10％～30％的氢氧化钠或甲醇钠溶液中，滴加0.5～1.5份中间体Ⅱ与4～5份甲醇的混合溶液，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到己酮可可碱。
[0013]进一步的，步骤一中升温回流反应的温度为70～80℃，时间为7～8h。
[0014]进一步的，步骤一中分离提纯的具体过程为：
[0015]将反应产物冷却至室温，离心分离后收集滤液，将所述滤液减压浓缩去溶剂；
[0016]将浓缩后的滤液用水和环己烷萃取，收集有机相；
[0017]将所述有机相通过减压浓缩去除溶剂后，加热精馏，收集100～120℃之间的馏分，得到中间体Ⅰ。
[0018]进一步的，步骤二中升温回流反应的温度为75～85℃，时间为5～7h。
[0019]进一步的，步骤二中分离提纯的具体过程为：
[0020]将反应产物冷却至室温，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相；
[0021]将所述有机相通过减压浓缩去除溶剂后，加热精馏，收集100～110℃之间的馏分，得到中间体Ⅱ。
[0022]进一步的，步骤三中升温回流反应的温度为60～70℃，时间为3～5h。
[0023]进一步的，步骤三中分离提纯的具体过程为：
[0024]将反应产物冷却至室温，离心分离，收集滤液；
[0025]将滤液减压浓缩去溶剂后，用氢氧化钠溶液和二氯甲烷萃取，收集有机相；
[0026]将所述有机相通过减压浓缩去溶剂后，加入异丙醚打浆，离心分离收集滤饼，干燥，得到己酮可可碱粗品，将所述己酮可可碱粗品提纯得到己酮可可碱。
[0027]进一步的，
[0028]将所述己酮可可碱粗品提纯得到己酮可可碱的具体过程为：
[0029]将己酮可可碱粗品溶解在甲醇水溶液中，降温析晶，离心分离收集滤饼；
[0030]将所述滤饼溶解在乙醇水溶液中，加入活性炭，加热回流后热过滤，将滤液降温析晶，离心分离收集滤饼，干燥；
[0031]将干燥后的滤饼溶解在甲醇水溶液中，室温析晶，离心分离收集滤饼，干燥粉碎得到己酮可可碱。
[0032]本专利技术还公开了一种己酮可可碱，采用上述任一所述的合成方法制备。
[0033]本专利技术还公开了上述己酮可可碱在治疗抗肝纤维化和艾滋病领域的应用。
[0034]通过采用上述技术方案，本专利技术的有益效果为：
[0035]本专利技术通过乙酰乙酸乙酯与1，3
‑
溴氯丙烷反应制备中间体Ⅰ，中间体Ⅰ再与溴化钠反应制备中间体Ⅱ，中间体Ⅱ与可可碱反应直接合成己酮可可碱，替代了通过甲磺酸酯与可可碱反应合成己酮可可碱的过程，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ毒性较低，避免了致癌物质甲磺酸酯的引入，整个反应过程所用的试剂均是低毒或无毒试剂，对人体的伤害较小，对环境的影响较小。
[0036]本专利技术合成己酮可可碱所用的试剂价格均较为便宜，合成工艺简单，整个合成的成本较低，适用于工业化生产，同时本专利技术的合成步骤较少，反应过程中引入的杂质较少，且本专利技术在分离提纯时通过提纯试剂和提纯步骤的选取，使得合成的已酮可可碱纯度较高，可到达98.5％以上。
具体实施方式
[0037]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0038]本专利技术公开了一种己酮可可碱的合成方法，包括如下步骤：
[0039]步骤一：合成中间体Ⅰ[0040]将6.5～7.5份无水乙醇、2～3份无水碳酸钾和1～2份乙酰乙酸乙酯加入到反应容
器中，采用无水乙醇和无水碳酸钠，避免水的引入，搅拌均匀，再加入0.5～1.5份1,3
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溴氯丙烷,升温回流反应，温度为70～80℃，时间为7～8h，将反应产物分离提纯得到中间体Ⅰ；
[0041]具体反应过程如下：
[0042][0043]分离提纯的具体步骤为：
[0044]将反应产物冷却至室温(20℃～30℃)，离心分离后收集滤液，为了收集的更充分，第一次离心分离后的滤饼可以加入无水乙醇，搅拌打浆，回流20～40min，再次离心分离，将两次离心分离后的滤液合并，将所述滤液减压浓缩去溶剂；
[0045]将浓缩后的滤液用水和环己烷萃取，收集有机相，为了萃取的更充分，可以对第一次萃取后的水相和有机相再一次萃取；
[0046]将所述有机相通过减压浓缩去除溶剂后，加热精馏，收集100～120℃之间的馏分，得到中间体Ⅰ，其中减压浓缩的温度在80℃以内，加热精馏的温度控制在115℃～130℃。
[0047]步骤二：合成中间体Ⅱ[0048]将0.5～1.5份中间体Ⅰ、0.5～1.0份溴化钠和1～2份40～60％的氢溴酸加入到反应容器中，搅拌均匀，低温条件下(15℃以下)滴加浓硫酸至放热剧烈，升温回流反应，反应温度为75～85℃，时间为5～7h，将反应产物分离提纯得到中间体Ⅱ；
[0049]具体反应过程如下：
[0050][0051]分离提纯的具体步骤为：
[0052]将反应产物冷却至室温，用水和乙酸乙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种己酮可可碱的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：合成中间体Ⅰ将6.5～7.5份无水乙醇、2～3份无水碳酸钾和1～2份乙酰乙酸乙酯加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入0.5～1.5份1,3
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溴氯丙烷，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体Ⅰ；步骤二：合成中间体Ⅱ将0.5～1.5份中间体Ⅰ、0.5～1.0份溴化钠和1～2份40～60％的氢溴酸加入到反应容器中，搅拌均匀，低温条件下滴加浓硫酸至放热剧烈，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体Ⅱ；步骤三:合成己酮可可碱将0.5～1.5份可可碱溶解在2～3份10％～30％的氢氧化钠或甲醇钠溶液中，滴加0.5～1.5份中间体Ⅱ与4～5份甲醇的混合溶液，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到己酮可可碱。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤一中升温回流反应的温度为70～80℃，时间为7～8h。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤一中分离提纯的具体过程为：将反应产物冷却至室温，离心分离后收集滤液，将所述滤液减压浓缩去溶剂；将浓缩后的滤液用水和环己烷萃取，收集有机相；将所述有机相通过减压浓缩去除溶剂后，加热精馏，收集100～120℃之间的馏分，得到中间体Ⅰ。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤二中升温回流反应的温度为75～85℃，时间为5～...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海立，张赞波，郭振军，
申请(专利权)人：赤峰万泽药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：