具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法技术

一种具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法。所述茶碱乙酸衍生物具有式(J)所示结构式。其制备包括以下步骤：(1)以茶碱乙酸为原料，在缩合试剂作用下与3

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术属于抗肿瘤药物制备
具体涉及一种具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤严重危害人类健康，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球最新癌症数据显示，2020年全球新发癌症共计1929万例，死亡996万例。几乎每5人中就有1人在一生中会罹患癌症，而每8名男性、每11名女性中即有1人因癌症而死亡。肿瘤治疗是一个世界性的难题,目前治疗手段主要以外科手术、化疗和放疗为主。化疗是肿瘤治疗最广泛使用的方法,但具有不良反应大、易产生耐药性等缺点,因此设计一种安全、有效、副作用小的肿瘤药物具有很好的应用前景。
[0003]茶碱衍生物因其生物效应而被广泛研究。它们代表了一类重要的治疗药物，具有多种生物活性，如抗肿瘤活性、抗微生物、抗炎、中枢神经系统兴奋剂、腺苷受体拮抗、磷酸二酯酶(PDE)抑制、平喘镇咳、免疫调节和降血糖活性。此外，对改善窒息新生儿肾功能和慢性支气管、慢性阻塞性肺疾病也有显著的治疗作用。
[0004]茶碱与卡氮芥或环磷酰胺合并用药，通过提高环磷腺苷可产生协同的抗肿瘤作用。茶碱和咖啡因可以增强阿霉素对肿瘤细胞的毒性。当茶碱与吉西他滨或顺铂联合使用时，发现茶碱在多种人类癌细胞系和恶性转化的颗粒细胞系中诱导细胞程序性死亡。已发现茶碱促凋亡作用的机制包括降低细胞内抗凋亡介质Bcl
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2的水平，或者作为有效的醛脱氢酶1家族成员A1(ALDH1A1)蛋白抑制剂来抑制多种恶性肿瘤和癌症干细胞增值。茶碱衍生物二羟丙茶碱联合吗啡对肺癌呼吸困难患者进行联合治疗，可以有效改善患者的呼吸困难程度，提高治疗效果，是常用的临床呼吸困难缓解药物。其机理是茶碱类平喘药物可对磷酸二酯酶(PDEs)进行抑制，CAMP的分解会随之降低，气管平滑肌得到松弛后，会对气管黏膜出血情况进行适当的缓解。此外，采用多索茶碱治疗肺癌呼吸困难是一种有效、安全的方法，可显著改善患者肺功能，减轻临床症状，降低不良反应发生率，有较好临床推广价值。
[0005]1,2,3
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三氮唑作为一种重要的氮杂环结构单元，在药物设计和合成中发挥了重要作用。带有1,2,3
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三氮唑单元的化合物对癌症、炎症和微生物，通常显示出良好的抑制活性。此外，三氮唑环可以通过铜催化叠氮化物和炔烃进行环加成反应很容易地构建，降低了合成难度，从而进一步提升了应用潜力。一些含1,2,3
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三氮唑的化合物被广泛设计，其中头孢曲嗪和羧胺三唑已经用于临床或正在进行癌症治疗的临床评估，他唑巴坦也用于抗微生物。总之，1,2,3
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三氮唑可以通过不同的接头与其他抗癌药效团杂合，或者是充当连接两个抗癌药效团的连接子，使设计的新化合物具有更好的抗肿瘤活性。
[0006]因此，基于茶碱的多种功能及其强有吸引力的结构支架，结合1,2,3
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三氮唑的优点，我们实验室和济南爱思医药科技有限公司合作设计出一系列茶碱衍生物，在抗肿瘤活性方面具有良好的研究前景。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是发现一种茶碱乙酸衍生物，并将其应用于抗肿瘤活性研究。本专利技术提供一种具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法，通过改变1,2,3
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三氮唑上面的取代基，使其在针对多种肿瘤中表现出优良的抑制作用。
[0008]本专利技术的技术方案是：
[0009]一种茶碱乙酸衍生物J，其结构式为：
[0010][0011]式中：R为苯基化合物，叔丁基，吡啶类化合物，噻吩类化合物等芳基或含氮杂环或含硫杂环化合物。
[0012]本专利技术所述的茶碱乙酸衍生物的制备方法，其特征在于化合物J的具体制备过程包括以下步骤：
[0013](1)、茶碱乙酸与3
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氨基苯乙炔反应得到缩合中间体；
[0014](2)、茶碱乙酸与3
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氨基苯乙炔的缩合中间体与带有叠氮的化合物反应得到目标化合物。
[0015]进一步限定，步骤(1)的具体过程为：在室温下，将一定量的茶碱乙酸、3
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氨基苯乙炔、HATU、DIPEA和溶剂DMF一起添加到反应瓶中，氮气保护下搅拌24小时。采用薄层色谱法(TLC)监测反应过程。反应完全后，用油泵除去DMF，用二氯甲烷萃取产物。将有机层浓缩至干，用二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，在甲醇中重结晶。得到茶碱乙酸和3
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氨基苯乙炔的缩合中间体，所述的茶碱乙酸、3
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氨基苯乙炔、HATU、DIPEA的摩尔比是1：1.5：1.5：3。
[0016]进一步限定，步骤(2)的具体过程为：在反应瓶中，依次加入茶碱乙酸与3
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氨基苯乙炔的缩合中间体，带有叠氮结构的活性基团，叔丁醇，水，四氢呋喃，无水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应一段时间，原料反应较完全，加入二氯甲烷，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到固体，用层析柱分离，得到目标化合物；所述的茶碱乙酸与3
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氨基苯乙炔的缩合中间体与叠氮结构的活性基团的摩尔比为1：1～2。
[0017]本专利技术通过把茶碱乙酸和其他活性基团连接起来，得到了一系列结构新颖的化合物，该类化合物具有优异的抗肿瘤性能，能够较好地应用于药物中，并且该类化合物制备过程中工艺简单，易于控制且目标产物收率较高。
[0018]本专利技术的优点和有益效果是：
[0019](1)本专利技术得到的茶碱乙酸衍生物，分子结构中同时含有茶碱结构以及1,2,3
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三氮唑结构，1,2,3
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三氮唑结构上面链接有不同的取代基，分子结构新颖；
[0020](2)本专利技术得到的茶碱乙酸衍生物可以对多种肿瘤细胞都具有良好的抑制作用，
对正常细胞毒性较小；
[0021](3)本专利技术得到茶碱乙酸衍生物，可以通过抑制肿瘤细胞增值，促进肿瘤细胞凋亡。
[0022](4)本专利技术得到茶碱乙酸衍生物，可以通过抑制IDO1靶点发挥抗肿瘤作用。
附图说明
[0023]图1为化合物J25的1H NMR图；
[0024]图2为化合物J25的
13
C NMR图；
[0025]图3为化合物J6精致处理前的1H NMR图；
[0026]图4为化合物J6精致处理后的1H NMR图；
[0027]图5为化合物J6与IDO1靶点对接2D图；
[0028]图6为化合物J6与IDO1靶点对接3D图。
具体实施方式
[0029]实施例1
[0030][0031]在室温下，将茶碱乙酸(化合物1(5g，0.02mol))、3
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氨基苯乙炔(3.69g，0.03mol)、HATU(12.96g本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种茶碱乙酸衍生物J，其特征在于，结构式为：式中：R为苯基化合物，叔丁基，吡啶类化合物，噻吩类化合物等芳基或含氮杂环或含硫杂环化合物。2.权利要求1所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法，其特征在于，包括：(1)、茶碱乙酸与3
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氨基苯乙炔反应得到缩合中间体；(2)、茶碱乙酸与3
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氨基苯乙炔的缩合中间体与带有叠氮的化合物反应得到目标化合物。3.权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体实施方式包括：在室温下，将一定量的茶碱乙酸、3
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氨基苯乙炔、HATU、DIPEA和溶剂DMF一起添加到反应瓶中，氮气保护下搅拌一段时间，采用薄层色谱法监测反应过程，反应完全后，用油泵除去DMF，用二氯甲烷萃取产物，将有机层浓缩至干，用二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，在甲醇中重结晶，得到茶碱乙酸和3
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氨基苯乙炔的缩合中间体，所述的茶碱乙酸、3
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氨基苯乙炔、HATU、DIPEA的摩尔比是1：1.5：1.5：3。4.权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体实施方式包括：在反应瓶中，依次加入茶碱乙酸与3
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氨基苯乙炔的缩合中间体，带有叠氮结构的活性基团，叔丁醇，水，四氢呋喃，无水硫酸铜和抗坏血酸钠，在一定温度条件下反应一段时间，原料反应完全，加入二氯甲烷，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到固体，用层析柱分离，得到目标化合物；所述的茶碱乙酸与3
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氨基苯乙炔的缩合中间体与叠氮结构的活性基团的摩尔比为1：1～2，所诉的石油醚的量为乙酸乙酯的2
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3倍；所诉的温度为30
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70℃。5.权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法，其特征在于，具体实施方式包括：提前将反应溶剂按照体积比为叔丁醇：四氢呋喃：水＝1：1：1配好，在反应瓶中，依次加入茶碱乙酸与3
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氨基苯乙炔的缩合中间体、叠氮结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪贞贞，吴琼，毛龙飞，李月明，王欣，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：