一种多索茶碱杂质A的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，针对多索茶碱杂质A只能采用提取的方法获得且所得产物的产量低的问题，提供了一种多索茶碱杂质A的制备方法，包括以下步骤：S1、在缚酸剂的作用下，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ；S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ；S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物

【技术实现步骤摘要】
一种多索茶碱杂质A的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学的
，尤其涉及一种多索茶碱杂质A的制备方法。

技术介绍

[0002]多索茶碱，黄嘌呤类衍生物，是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管、松弛支气管平滑肌。临床上主要用于支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难，其疗效及安全性明显优于传统茶碱类药品。
[0003]现有的多索茶碱的制备方法主要有：(1)申请号为US950749的专利文件公开了以茶碱为起始原料，与氯代甘油缩合，经高碘酸氧化再与乙二醇脱水缩合得到多索茶碱的方法；(2)公告号为CN1044810C的专利文件以及公告号为CN1037604C的专利文件公开了以茶碱为起始原料，与卤代乙醛乙二醇缩醛进行缩合得到多索茶碱的方法；(3)公告号为CN1041728C的专利文件中公开了以茶碱为起始原料，与卤代乙醛缩二醇缩合，与乙二醇发生缩合成环反应得到多索茶碱的方法。
[0004]上述制备方法均为茶碱与卤代乙醛衍生物在碱性条件发生反应，其反应方程式归纳如下：
[0005][0006]茶碱在一定条件下可能会存在咪唑环的互变情况，从而生成同分异构体杂质1,3-二甲基-9-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(杂质A)。
[0007][0008]国家药典委员会于2016年8月22日发布了关于多索茶碱国家标准的公示，对有关物质中单个的限度进行了修订，从原标准的0.2％提高为0.1％；当前药物注册评审对药物杂质要求也作出了规定，要求“明确副反应产物的产生及控制方法、限度、数批样品检测结
果”。因此，为了满足多索茶碱工艺研究过程中的工艺优化及质量控制，为了提供杂质A的检测对照品，提高多索茶碱原料药的质量标准，确保用药的安全，开发一种多索茶碱的杂质A的制备方法极为重要。
[0009]目前的杂质A只能从多索茶碱注射液中分离制备，例如，文献“中国药学杂志，2014，49(4)：334-337”公开了采用制备HPLC从多索茶碱注射液中分离制备杂质A的方法，但是，由于多索茶碱注射液中的杂质A含量极低，采用上述方法提取一般只能获取到毫克级的产物，而在对多索茶碱中的杂质A的含量进行检测分析时，通常需要采用一定量的样品制备成对照品，再将对照品与制备所得的多索茶碱进行对照分析，方可得到多索茶碱中的杂质A含量，但是，目前要获得足够量的杂质A用于其质量研究较为困难，且尚未发现该杂质的相关合成方法报道。

技术实现思路

[0010]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种提高产率的多索茶碱杂质A的制备方法。
[0011]为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0012]一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
[0013]S1、在缚酸剂的作用下，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ；
[0014]S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ；
[0015]S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物
Ⅴ
；
[0016]S4、在有机酸催化作用下，化合物
Ⅴ
与环化试剂成环得到化合物
Ⅵ
；
[0017]S5、在有机酸催化作用下，化合物
Ⅵ
与乙二醇进行缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A；
[0018]其制备路线如下：
[0019][0020]其中，X为Cl或Br；R1为甲基或乙基。
[0021]采用上述技术方案，通过采用1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇进行缩合、亚硝化、还原、环合、缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A，制备原料易于获得、制备工艺简单、制备周期短，且制备所得的目标产物收率高、纯度可达到杂质对照品的要求，有利于为多索茶碱的杂质检测提供检测对照品，有利于更好地提高多索茶碱原料药的质量标准，从而为多索茶碱的质量研究提供了极大的便利。在本专利技术中，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶为
1,3-二甲基-6-氯尿嘧啶或1,3-二甲基-6-溴尿嘧啶；在本专利技术中，氨基乙醛缩二醇为氨基乙醛缩二甲醇或氨基乙醛缩二乙醇；在本专利技术中，步骤S1中的缚酸剂可以为碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸氢盐，如：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种；优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；特别地优选碳酸钠、碳酸钾；在本专利技术中，步骤S1中的溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、水中的一种或多种；优选为乙醇、异丙醇中的一种或多种；在本专利技术中，步骤S1的反应温度为30-150℃，优选的反应温度为50-90℃；在本专利技术中，步骤S2中的亚硝化剂可以为亚硝酸碱金属盐、亚硝酸酯，优选为亚硝酸钠；在本专利技术中，步骤S2中的酸可以为盐酸、硫酸、醋酸，优选为盐酸；在本专利技术中，步骤S2中的极性溶剂可以为乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、水，优选为水；在本专利技术中，步骤S2的反应温度为20-100℃，优选为20-30℃；在本专利技术中，步骤S3的还原剂为铁粉、锌粉、氢气、硫代硫酸钠，优选氢气作为还原剂。氢气的压力优选为1-5atm，更优选为1atm；在本专利技术中，步骤S3中的还原剂为铁粉、锌粉时，催化剂优选为酸；步骤S3中的还原剂为氢气时，催化剂优选为钯碳催化剂，且极性溶剂优选为无水甲醇；在本专利技术中，步骤S3的反应温度为20-60℃，优选的反应温度为20-30℃；在本专利技术中，步骤S4中，环化试剂既作为反应试剂，又作为溶剂，环化试剂可以为甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的任一种；优选为原甲酸三甲酯；在本专利技术中，步骤S4中的有机酸为磺酸类，如：对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、苯磺酸、甲磺酸；优选为对甲苯磺酸；在本专利技术中，步骤S4的反应温度为50-100℃，优选的反应温度为80-100℃；在本专利技术中，步骤S5中的乙二醇既作为反应试剂又作为溶剂，有机酸可以为对甲苯磺酸或其一水合物；优选为对甲苯磺酸；在本专利技术中，步骤S5的反应温度为100-130℃，优选的反应温度为110-120℃。反应时间为10-72小时，优选为10小时。通过采用特定的物质进行配合反应，有利于更好地促进反应的进行，使得反应的产率以及产物纯度更高。
[0022]本专利技术进一步设置为：所述步骤S1中，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇的摩尔比为1:1-2。
[0023]采用上述技术方案，通过控制1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇的投入摩尔比，有利于原料更好地反应完全，从而有利于更好地提高本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：包括以下步骤：S1、在缚酸剂的作用下，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ；S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ；S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物
Ⅴ
；S4、在有机酸催化作用下，化合物
Ⅴ
与环化试剂成环得到化合物
Ⅵ
；S5、在有机酸催化作用下，化合物
Ⅵ
与乙二醇进行缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A；其制备路线如下：其中，X为Cl或Br；R1为甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S1中，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇的摩尔比为1:1-2。3.根据权利要求1-2任一所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：所述步骤S1中，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与缚酸剂的摩尔比为1:1-2.5。4.根据权利要求1-2任一所述的一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：王俊杰，严智，杨水凤，
申请(专利权)人：北京百美特生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：