一种杂并环衍生物及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)或(IA)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。达量相关疾病的药物中的应用。达量相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种杂并环衍生物及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种通式(I)或(IA)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用

技术介绍

[0002]布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK,Bruton
’
s tyrosine kinase)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键调节因子，分布在淋巴系统、造血及血液系统中。BTK突变会引起下游肿瘤细胞的增殖、分化以及血管生成等信号通路的激活，会导致X连锁无丙种球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)与许多B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤。由于主要在B细胞和髓细胞中表达，BTK是一种靶向性和安全性较好的靶点。
[0003]基于BTK靶点开发的的小分子靶向药物，为包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤等B细胞类肿瘤的治疗提供了一条全新的途径。目前针对该靶点已批准上市的药物包括依鲁替尼、Acalabrutinib和泽布替尼等均为不可逆抑制剂，其BTK结合位点往往发生C481S突变，导致药物活性下降从而产生耐药性。因此，开发更多的BTK抑制剂，克服C481S突变产生的耐药性问题，对突变型和野生型BTK都有较好的抑制作用，同时也需提高BTK的选择性，避免其他毒副作用。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的就是提供一种能够抑制BTK的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
[0005]本专利技术提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
[0006][0007]在一些实施方案中，X1或X2各自独立的选自CR
X
或N；
[0008]在一些实施方案中，X2选自CR
X
，X1选自CR
X
或N；
[0009]在一些实施方案中，X2选自CR
X
，X1选自N；
[0010]在一些实施方案中，X2选自CR
X
，X1选自CR
X
；
[0011]在一些实施方案中，R
X
选自H、OH、卤素、C1‑6烷基或
‑
NR
1a
R
1b
，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、
‑
NR
1a
R
1b
、C1‑6烷氧基或C3‑
12
碳环基或3至12元杂
环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
[0012]在一些实施方案中，R
X
选自H、OH、卤素、C1‑4烷基或
‑
NR
1a
R
1b
，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、
‑
NR
1a
R
1b
、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基烷基或C3‑6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
[0013]在一些实施方案中，R
X
选自H、F、甲基或乙基，所述的甲基或乙基任选进一步被0、1、2或3个选自H、F、OH、氰基的取代基所取代；
[0014]在一些实施方案中，R
X
选自H；
[0015]在一些实施方案中，R1选自H或C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、氰基、＝O、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
OR
1a
、
‑
C(＝O)R
1a
、
‑
NR
1a
C(＝O)R
1b
、
‑
NR
1a
C(＝O)
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝O)NR
1a
R
1b
、NR
1a
S(＝O)2R
1b
、
‑
S(＝O)2NR
1a
R
1b
、C3‑
12
碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
[0016]在一些实施方案中，R1选自C1‑4烷基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、氰基、＝O、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
OR
1a
、
‑
C(＝O)R
1a
、
‑
NR
1a
C(＝O)R
1b
、
‑
NR
1a
C(＝O)
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝O)NR
1a
R
1b
、NR
1a
S(＝O)2R
1b
、
‑
S(＝O)2NR
1a
R
1b
、C3‑6碳环基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
[0017]在一些实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、＝O、CF3、NH2、N(CH3)2、NHCH3、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NHCH3、
‑
C(＝O)N(CH3)2、
‑
NHC(＝O)N(CH3)2、
‑
C(＝O)OCH3、
‑
C(＝O)OCH2CH3、羟甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基或吗啉基的取代基所取代；
[0018]在一些实施方案中，R1选自R3；
[0019]在一些实施方案中，R3选自C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、氰基、＝O、
‑
NR
1a
R
1b<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(Ia)或(Ib)所示的化合物，X1选自CR
X
或N；R1选自H或C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、氰基、＝O、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
OR
1a
、
‑
C(＝O)R
1a
、
‑
NR
1a
C(＝O)R
1b
、
‑
NR
1a
C(＝O)
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝O)NR
1a
R
1b
、
‑
NR
1a
S(＝O)2R
1b
、
‑
S(＝O)2NR
1a
R
1b
、C3‑
12
碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或R1选自R3选自C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、氰基、＝O、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
OR
1a
、
‑
C(＝O)R
1a
、
‑
NR
1a
C(＝O)R
1b
、
‑
NR
1a
C(＝O)
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝O)NR
1a
R
1b
、
‑
NR
1a
S(＝O)2R
1b
、
‑
S(＝O)2NR
1a
R
1b
、C3‑
12
碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或R3选自R
1A
各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
OR
1a
、
‑
C(＝O)R
1a
、
‑
NR
1a
C(＝O)R
1b
、
‑
NR
1a
C(＝O)
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝O)NR
1a
R
1b
、
‑
NR
1a
S(＝O)2R
1b
、
‑
S(＝O)2NR
1a
R
1b
、C1‑4烷基、C3‑6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
3A
各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
OR
1a
、
‑
C(＝O)R
1c
、
‑
NR
1a
C(＝O)R
1b
、
‑
NR
1a
C(＝O)
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝O)NR
1a
R
1b
、
‑
NR
1a
S(＝O)2R
1b
、
‑
S(＝O)2NR
1a
R
1b
、C1‑4烷基、C3‑6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
q
选自H、C1‑4烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或C1‑4烷氧基
的取代基所取代；环B选自C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基任选进一步被0至4个R
a
取代；环C选自C3‑6单环碳环基、C4‑
10
并环碳环基、C5‑
11
螺环碳环基、C5‑
12
元桥环碳环基、3至6元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至12元的桥环杂环基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
1a
、R
1b
各自独立的选自H、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、4至6元单环杂环基或C3‑6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基或碳环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
1c
选自H、C1‑4烷基或C1‑3烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、NH2、C3‑6环烷基、3至6元杂环基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或R
1c
选自4至6元单环杂环基或C3‑6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
X
选自H、F、甲基或乙基，所述的甲基或乙基任选进一步被0、1、2或3个选自H、F、OH、氰基的取代基所取代；R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、OH、＝O、氰基、NH2、CF3、甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；n选自0、1、2、3或4；p选自0、1、2、3或4；条件是环C不为条件是R
3A
不为OH或羟基取代的烷基；条件是R3不为2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，R
X
选自H；R1或R3各自独立的选自甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、＝O、CF3、NH2、N(CH3)2、NHCH3、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NHCH3、
‑
C(＝O)N(CH3)2、
‑
NHC(＝O)N(CH3)2、
‑
C(＝O)OCH3、
‑
C(＝O)OCH2CH3、羟甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁
基、氧杂环戊基、氧杂环己基或吗啉基的取代基所取代；或R1选自或R3选自环C选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、R
1A
或R
3A
各自独立的选自H、F、Cl、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、
‑
C(＝O)N(CH3)2、
‑
NHC(＝O)N(CH3)2、
‑
C(＝O)OCH3、
‑
C(＝O)OCH2CH3、甲氧基、乙氧基、、甲氧基、乙氧基、所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、氰基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；环A选自取代或者未取代的以下取代基之一：环A选自取代或者未取代的以下取代基之一：当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个R
a
取代；R
a
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R
q
选自H；环B选自苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、萘啶基、苯并嘧啶基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、
R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；p选自0、1或2；条件是R

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，何平，叶飞，黄清平，宁文涛，廖鹏飞，李瑶，倪佳，严庞科，
申请(专利权)人：海思科医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：