ZESTE增强子同源物2抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开一种式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物和共晶，或含它们的药物组合物，及其作为EZH2抑制剂在制备治疗相关疾病的物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。PTM

【技术实现步骤摘要】
ZESTE增强子同源物2抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于药物领域，尤其涉及一种具有EZH2抑制活性的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]癌症的治疗方法目前主要包括放射疗法、手术疗法、药物疗法，靶向病灶的药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的主要手段，但是由于肿瘤细胞耐药性产生快，现阶段人们对于肿瘤的转移与复发基本仍是束手无策。
[0003]赖氨酸甲基转移酶能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰，其异常表达与多种肿瘤的发生密切相关，十几年来一度成为表观遗传领域的一个热点。靶向赖氨酸甲基转移酶，逆转异常的组蛋白或非组蛋白甲基化水平被视为肿瘤治疗的又一新方法。PRC2(polycomb repressive complex 2)是一种多亚基蛋白的复合物，由EZH1(Enhancer of zeste homologue 1，KMT6B)或EZH2(Enhancer of zeste homologue 2，KMT6A)、SUZ12(Suppressor of zeste 12)、EED(Embyronic ectoderm development)组成，用于催化H3K27三甲基化。PCR2复合物通过EZH2的SET结构域对核小体蛋白H3K9、27位赖氨酸进行甲基化修饰，然后触发PCR1复合物在特定基因位点聚集从而沉默靶基因(CDKN1C、CDH1、RUNX3等)，促进细胞增殖。研究表明无论EZH2过表达或者发生SET区域突变(Y641F、Y641N、A687V、A677G点突变)都导致H3K27me3的异常升高，促进多种类型肿瘤的生长发展，如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。
[0004]与通常抑制蛋白酶活性的小分子抑制剂相比，蛋白降解的作用机制提供众多利于药物开发的优点。首先，蛋白降解剂不需要与靶点蛋白的活性位点相结合，因此可以用于靶向传统小分子抑制剂不能靶向的蛋白。其次，传统的小分子抑制剂需要依靠与靶点蛋白的结合才能发挥作用，因此需要药物保持足够的浓度才能维持抑制效果。而蛋白降解剂是靠完成蛋白降解的催化反应来达到抑制效果，在完成一个蛋白靶点的降解后可以与下一个蛋白结合。而且对蛋白功能的抑制效果在新的蛋白合成出来之前不会消失。蛋白降解剂的另一个优势是它可以用于靶向一些作为结构蛋白导致疾病的靶点。通常结构蛋白的功能由于不涉及到酶的活性，难于用小分子抑制剂靶向，而蛋白降解剂可以通过对靶点蛋白的降解来破坏它们的结构功能。
[0005]在2019年发表在Nature Chemical Biology的一项研究中，纽约西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的金坚教授课题组与Ramon Parsons教授课题组合作，开发出一种靶向EZH2的高效、高选择性蛋白降解剂MS1943。它将靶向EZH2的小分子与一个亲脂性基团结合起来，这个分子与EZH2蛋白结合之后让蛋白的空间折叠构象发生改变，被细胞内检测机制认为是折叠错误的蛋白，从而引发蛋白降解。它在治疗三阴性乳腺癌的体外和动物实验中都表现出良好的活性。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及一种式(I)、(I
‑
1)、(I
‑
a)、(I
‑
b)、(Ia)、(Ib)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其具有抑制EZH2酶活性功能，能显著地更有效地治疗EZH2介导的疾病，具有较好的药代动力学特征，对血液系统副作用小，安全性好，具有较好的体外细胞增殖抑制活性，具有EZH1/2双靶点抑制作用，
[0007]PTM
‑
L
‑
ULM(I)
[0008][0009]本专利技术涉及一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
[0010]PTM
‑
L
‑
ULM
ꢀꢀ
(I)
[0011]PTM选自式(A)、式(B)或者式(C)，
[0012][0013]ULM选自U1、U2、U3、U4、U5或者U6，
[0014]或者在某些实施方案中，ULM选自U1、U2、U3、U4或者U5；在某些实施方案中，ULM
烷氧基、氟代C1‑4烷基；在某些实施方案中，Rx选自H、氘、F、C1
‑
4烷基、氘代C1‑4烷基、氟代C1‑4烷基；
[0024]X1选自
‑
C
‑
或者
‑
N
‑
，条件是，当X选自
‑
N
‑
时，R7不存在；在某些实施方案中，X1选自
‑
C
‑
；
[0025]Y1选自
‑
CH
‑
或者
‑
N
‑
；
[0026]R1、R2选自H、氘、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环烷基；在某些实施方案中，R1、R2选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环烷基；R1、R2选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环烷基；进一步，R1、R2选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基、羟基C1‑4烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环烷基；在某些实施方案中，R1选自C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基，R2选自C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环烷基；在某些实施方案中，R1选自C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基，R2选自C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基、C3‑6环烷基；在某些实施方案中，R1选自C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基，R2选自C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基；在某些实施方案中，R1选自H、氘、氰基、C1‑4烷基、C3‑6环烷基或者卤代C1‑4烷基；在某些实施方案中，R1选自C1‑4烷基或者卤代C1‑4烷基；在某些实施方案中，R1选自C1‑2烷基或者卤代C1‑2烷基；在某些实施方案中，R1选自C1‑2烷基；在某些实施方案中，R2选自H、氘或者C1‑4烷基；在某些实施方案中，R2选自H、氘；
[0027]R3、R4、R5、R6各自独立选自H、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环烷基、
‑
S
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，PTM
‑
L
‑
ULM
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(I)PTM选自式(A)、式(B)或者式(C)，ULM选自U1、U2、U3、U4、U5或者U6，或者G环选自如下G1、G2环，*表示G环与M的连接位点，A选自
‑
CH2‑
或者
‑
(C＝O)
‑
；Z选自
‑
(C＝O)
‑
，或Z不存在；t选自1、2、3、4、或5；s选自1、2、3、4、或5；B、D、X、Y各自独立地选自CRx或者N；条件是，当X选自
‑
N
‑
时，R7不存在；R1、R2选自H、氘、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环烷基；R3、R4、R5、R6各自独立选自H、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环烷基、
‑
S
‑
R
3a
、
‑
O
‑
R
3a
、或R
3a
；X1、X2、X3、X4、X5、X6各自独立选自
‑
CRx
‑
、
‑
C
‑
、N；Y1选自
‑
CH
‑
或者
‑
N
‑
；Rx选自H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基；D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8各自独立选自H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基；X7、X8各自独立选自
‑
CRx
‑
、N；R
3a
选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、3
‑
6杂环烷基、或C3‑6环烷基，所述的烷基、环烷基、或杂
环烷基任选被1
‑
3个以下基团取代：氘、OH、CN、氨基、或卤素；作为选择，R1和R2与所连接的原子形成3
‑
6元环烷基，所述的环烷基任选被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、氨基、或C1‑4烷基取代；或者作为选择，R2和R3与所连接的原子形成3
‑
6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1
‑
3个卤素、氘、OH、氨基、C1‑4烷基、或CN取代；R4、R5各自独立地选自H、氘、卤素、或C1‑4烷基；R6选自H、氘、或C1‑4烷基；R7不存在或者R7选自H、氘或者卤素；R8选自H、氘、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤素、
‑
NR
8a
R
8b
‑
、
‑
NR
8a
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6杂环烷基、6
‑
12元芳基、5
‑
10元杂芳基、或
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基任选被1
‑
3个卤素、氘、C1‑4烷基、OH、CN、或氨基取代；或者R7、R8与相连的原子一起形成C3‑6环烷基、3
‑
6杂环烷基、6
‑
12元芳基、或5
‑
10元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基任选被1
‑
3个卤素、氘、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、或卤代C1‑4烷氧基取代；R
8a
、R
8b
各自独立地选自H、氘、卤素、C1‑4烷基、OH、或CN；R9选自C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C1‑4烷氧基、或
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、或C1‑4烷基取代；R
10
选自H、氘、羟基、
‑
C(O)NHC1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环烷基；所述的烷基任选被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、
‑
O
‑
Si(C1‑4烷基)3、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3取代；R
11
为选自氘、卤素、＝O、OH、CN、＝N
‑
R
11d
、
‑
OR
b
、
‑
C(O)R
11c
、
‑
(CH2)
r
‑
NR
11a
‑
C(O)R
11c
、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C1‑4烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CH2)
r
‑
(6
‑
12元芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(5
‑
10元杂芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
C3‑
12
环烷基、
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
12元杂环烷基)、
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、
‑
S(O)2NR
11a
R
11b
、
‑
S(O)2R
11c
、
‑
(CH2)
r
‑
C(O)NR
11a
R
11b
、或
‑
(CH2)
r
‑
NR
11a
R
11b
，所述的CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基任选被1
‑
3个选自以下基团取代：卤素、氘、氰基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
C1‑4烷基
‑
C1‑4烷氧基、＝O、CN、OH、
‑
NR
11a'
R
11b'
、
‑
C(O)
‑
NR
11a'
R
11b'
、
‑
C(O)C1‑4烷基、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、C3‑6环烷基、3
‑
12元杂环烷基、或
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基，所述的CH2、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环烷基任选被1
‑
3个选自R
a
的基团取代；R
11a
、R
11b
各自独立地选自H、氘、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
C(O)R
11c
、
‑
C(O)
‑
(CH2)
r
‑
R
11c
、
‑
S(O)2‑
NR
11a'
R
11b'
、
‑
S(O)2R
11c
、
‑
(CH2)
r
‑
(6
‑
12元芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(5
‑
12元杂芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
C3‑
12
环烷基、
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
12元杂环烷基)、
‑
S(O)2C1‑4烷基、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基任选被1
‑
3个R
a
取代；R
11c
选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基
‑
C1‑4烷氧基、氨基、
‑
NHC1‑4烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NH(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
NHC3‑6环烷基、
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
(CH2)
r
‑
(6
‑
12元芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(5
‑
12元杂芳基)、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、芳基、或杂芳基任选被1
‑
3个选自卤素、氰基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、
‑
NHC1‑4烷
基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NH(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
NHC3‑6环烷基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、或
‑
Si(C1‑4烷基)3的取代基取代；R
11d
选自
‑
O
‑
R
a
；R
a
选自卤素、氘、OH、氰基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
S(O)2C1‑4烷基、
‑
C(O)C1‑4烷基、
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、6
‑
12元芳基、或5
‑
12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基任选被1
‑
3个卤素、氘、氰基、羟基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基取代；R
b
选自
‑
(CH2)
r
‑
(6
‑
12元芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(5
‑
12元杂芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、或
‑
(CH2)
r
‑
C(O)
‑
NR
11a'
R
11b'
，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、烯基、或炔基任选被1
‑
3个卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、CN、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3取代；R
c
选自卤素、＝O、CN、OH、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、
‑
NHC1‑4烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
C(O)
‑
NR
11a'
R
11b'
、3
‑
6元杂环烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
NH(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
NHC3‑6环烷基、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、或杂环烷基任选进一步被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、氨基、C1‑4烷基、或C1‑4烷氧基取代；R
11a'
、R
11b'
各自独立地选自H、氘、C1‑4烷基、卤素、CN、或OH；作为选择，R
11a'
、R
11b'
与连接的氮原子一起形成3
‑
6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、或卤代C1‑4烷氧基取代；r选自0、1、2、3、4、5；R
12
选自H、氘、羟基、
‑
C(O)NHC1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、或4
‑
8元杂环烷基；R
13
选自氘、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、或4
‑
8元杂环烷基；A4环选自C6‑
10
芳环、或5
‑
10元杂芳基；L选自键、
‑
(La)
m1
‑
(Cy1)
p
‑
(La)
n1
‑
#、
‑
(La)
m1
‑
(Cy1)
p
‑
(La)
v
‑
(Cy2)
q
‑
(La)
n1
‑
#、或
‑
(La)
n1
‑
，其中每个Cy1、Cy2各自独立地选自C4‑6杂环烷基、C4‑6环烷基、C5‑6杂芳基、或苯基，每个La各自独立选自
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
、
‑
O
‑
、或
‑
CH2‑
，#表示L与PTM连接的位点，所述的杂环烷基含1、2或3个N原子；R
L
选自H、氘、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、或氘代C1‑6烷基；每个m、m1、n1、n、v各自独立选自0、1、2、3、4、5；每个p、q各自独立选自1、2、3、4、5；(1)当G选自G1时：M选自吡啶基、苯基、嘧啶、吡嗪基，所述的吡啶基、苯基、嘧啶、吡嗪基任选进一步被0
‑
2个选自F、Cl、氰基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3取代基取代；E选自哌啶基、哌嗪基、环己基、氮杂环丁基、(2)当G选自G2时：M选自
‑
NRg
‑
M1‑
，M1为M与E链接的位点；
Rg选自H、氘、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基；M1选自哌啶基、哌嗪基、环己基、氮杂环丁基、2.根据权利要求1所述一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，PTM选自式(A)或者式(B)，ULM选自U1、U2、U3、U4或者U5，或者A选自
‑
CH2‑
或者
‑
(C＝O)
‑
；Z选自
‑
(C＝O)
‑
，或Z不存在；t选自1、2、3、4、或5；s选自1、2、3、4、或5；B、D、X、Y各自独立地选自CRx或者N；Rx选自H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基；X1选自
‑
C
‑
或者
‑
N
‑
，条件是，当X选自
‑
N
‑
时，R7不存在；Y1选自
‑
CH
‑
或者
‑
N
‑
；R1选自H、氘、氰基、C1‑4烷基、C3‑6环烷基或者卤代C1‑4烷基；R2选自H、氘或者C1‑4烷基；R3选自
‑
S
‑
R
3a
、
‑
O
‑
R
3a
、或R
3a
；R
3a
选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、3
‑
6杂环烷基、或C3‑6环烷基，所述的烷基、环烷基、或杂环烷基任选被1
‑
3个以下基团取代：氘、OH、CN、氨基、或卤素；作为选择，R1和R2与所连接的原子形成3
‑
6元环烷基，所述的环烷基任选被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、氨基、或C1‑4烷基取代；或者作为选择，R2和R3与所连接的原子形成3
‑
6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1
‑
3个卤素、氘、OH、氨基、C1‑4烷基、或CN取代；
R4、R5各自独立地选自H、氘、卤素、或C1‑4烷基；R6选自H、氘、或C1‑4烷基；R7不存在或者R7选自H、氘或者卤素；R8选自H、氘、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤素、
‑
NR
8a
R
8b
‑
、
‑
NR
8a
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6杂环烷基、6
‑
12元芳基、5
‑
10元杂芳基、或
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基任选被1
‑
3个卤素、氘、C1‑4烷基、OH、CN、或氨基取代；或者R7、R8与相连的原子一起形成C3‑6环烷基、3
‑
6杂环烷基、6
‑
12元芳基、或5
‑
10元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基任选被1
‑
3个卤素、氘、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、或卤代C1‑4烷氧基取代；R
8a
、R
8b
各自独立地选自H、氘、卤素、C1‑4烷基、OH、或CN；R9选自C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C1‑4烷氧基、或
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、或C1‑4烷基取代；R
10
选自C1‑4烷基，所述的烷基任选被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、
‑
O
‑
Si(C1‑4烷基)3、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3取代；R
11
为选自卤素、＝O、OH、CN、＝N
‑
R
11d
、
‑
OR
b
、
‑
C(O)R
11c
、
‑
(CH2)
r
‑
NR
11a
‑
C(O)R
11c
、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CH2)
r
‑
(6
‑
12元芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(5
‑
10元杂芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
C3‑
12
环烷基、
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
12元杂环烷基)、
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、
‑
S(O)2NR
11a
R
11b
、
‑
S(O)2R
11c
、
‑
(CH2)
r
‑
C(O)NR
11a
R
11b
、或
‑
(CH2)
r
‑
NR
11a
R
11b
，所述的CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基任选被1
‑
3个选自以下基团取代：卤素、氘、氰基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
C1‑4烷基
‑
C1‑4烷氧基、＝O、CN、OH、
‑
NR
11a'
R
11b'
、
‑
C(O)
‑
NR
11a'
R
11b'
、
‑
C(O)C1‑4烷基、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、C3‑6环烷基、3
‑
12元杂环烷基、或
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基，所述的CH2、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环烷基任选被1
‑
3个选自R
a
的基团取代；R
11a
、R
11b
各自独立地选自H、氘、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
C(O)R
11c
、
‑
C(O)
‑
(CH2)
r
‑
R
11c
、
‑
S(O)2‑
NR
11a'
R
11b'
、
‑
S(O)2R
11c
、
‑
(CH2)
r
‑
(6
‑
12元芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(5
‑
12元杂芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
C3‑
12
环烷基、
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
12元杂环烷基)、
‑
S(O)2C1‑4烷基、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基任选被1
‑
3个R
a
取代；R
11c
选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基
‑
C1‑4烷氧基、氨基、
‑
NHC1‑4烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NH(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
NHC3‑6环烷基、
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
(CH2)
r
‑
(6
‑
12元芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(5
‑
12元杂芳基)、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、芳基、或杂芳基任选被1
‑
3个选自卤素、氰基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、
‑
NHC1‑4烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NH(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
NHC3‑6环烷基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、或
‑
Si(C1‑4烷基)3的取代基取代；R
11d
选自
‑
O
‑
R
a
；R
a
选自卤素、氘、OH、氰基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
S(O)2C1‑4烷基、
‑
C(O)C1‑4烷基、
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、6
‑
12元芳基、或5
‑
12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基
任选被1
‑
3个卤素、氘、氰基、羟基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基取代；R
b
选自
‑
(CH2)
r
‑
(6
‑
12元芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(5
‑
12元杂芳基)、
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、或
‑
(CH2)
r
‑
C(O)
‑
NR
11a'
R
11b'
，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、烯基、或炔基任选被1
‑
3个卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、CN、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3取代；R
c
选自卤素、＝O、CN、OH、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、
‑
NHC1‑4烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
C(O)
‑
NR
11a'
R
11b'
、3
‑
6元杂环烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
NH(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
NHC3‑6环烷基、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
(3
‑
6元杂环烷基)、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3、或
‑
(CH2)
r
‑
Si(C1‑4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、或杂环烷基任选进一步被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、氨基、C1‑4烷基、或C1‑4烷氧基取代；R
11a'
、R
11b'
各自独立地选自H、氘、C1‑4烷基、卤素、CN、或OH；作为选择，R
11a'
、R
11b'
与连接的氮原子一起形成3
‑
6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1
‑
3个卤素、氘、CN、OH、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、或卤代C1‑4烷氧基取代；r选自0、1、2、3、4、5；D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8各自独立选自H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、或卤代C1‑6烷基；X7、X8各自独立选自
‑
CRx
‑
、或N；R
12
选自H、氘、羟基、
‑
C(O)NHC1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C3‑8环烷基、或4
‑
8元杂环烷基；R
13

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑶，石宗军，张国彪，黄世林，张晓波，张亚明，裴云鹏，王勇利，余彦，张晨，严庞科，
申请(专利权)人：海思科医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：