苯并[b][1,8]萘啶乙酸衍生物和使用方法技术

提供了能够结合干扰素基因(STING)蛋白刺激物并调节其活性的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯。还提供了涉及式I化合物作为STING的有效调节剂的方法。的有效调节剂的方法。的有效调节剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并[b][1,8]萘啶乙酸衍生物和使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年5月16日提交的美国临时申请号62/848,744的优先权和权益，其内容通过引用整体并入。
[0003]专利技术背景
[0004]通过激动或拮抗模式识别受体(PRR)来调节先天免疫活性在临床应用中具有巨大的潜力，无论是作为单一疗法还是与其他药物或生物药物组合。应用范围从通过免疫抑制缓解自身免疫性疾病到通过刺激先天性抗肿瘤免疫来治疗实体癌和血液癌，以及用于抗病毒治疗或作为疫苗佐剂。
[0005]参与有效激活抗原呈递细胞(APC)的PRR之一是干扰素基因(STING)蛋白的刺激物。STING是一种进化上保守的细胞质PRR，其是cGAS
‑
CDN
‑
STING轴的一部分。由于细胞应激、病毒或细胞内细菌感染、有丝分裂失败或吞噬作用，胞质溶胶中的异常dsDNA被cGAS酶识别，cGAS酶会合成非经典的环状二核苷酸(CDN),2
’3’
cGAMP。2
’3’
cGAMP结合并稳定STING二聚体，导致IRF3和NFkB激活和I型干扰素的合成。STING蛋白在对病毒感染的先天细胞反应和靶细胞和响应先天免疫细胞中的异常胞质DNA积累中起着重要作用。STING激活的多效性取决于细胞类型和环境。例如，通过STING过度刺激T细胞和B细胞会导致促凋亡表型，而在骨髓细胞中，STING激活会提高I型干扰素和促炎细胞因子，而不会增加细胞凋亡。
[0006]肿瘤来源的dsDNA被常驻树突细胞(DC)吞噬，从而刺激cGAS
‑
CDN
‑
STING轴并激活DC，导致淋巴结迁移，并最终导致抗原特异性CD4+和CD8+T细胞增殖。在缺乏T细胞浸润的肿瘤中，该过程和伴随的I型IFN反应通常不存在，这突出了STING激动直接解决这些肿瘤利用的逃逸机制的潜力。尽管几种CDN衍生配体已显示出作为STING激动剂的临床前前景，但它们相对较大的分子量和极性限制了它们在肿瘤内注射的应用。此外，细胞溶质STING蛋白的结合和激活/抑制在体内受到细胞膜通透性的限制。此外，尽管它们通过全身给药(i.v.或i.p.)具有治疗效果，但先前确定的小分子STING激动剂DMXAA和CMA表现出物种选择性，禁止它们用作人类治疗剂。因此，需要将STING的人类活性的小分子调节剂用作有效的治疗剂。本申请解决了这种需要。本申请的新型化合物克服了CDN衍生配体的局限性。

技术实现思路

[0007]一方面，本申请涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或酯：
[0008][0009]其中X、Y、Z、Z1、m和n各自在本文中定义。
[0010]在另一方面，本申请涉及包含治疗有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0011]本申请的另一方面涉及调节(例如，抑制或刺激)干扰素基因(STING)蛋白的刺激
物的方法。该方法包括向有此需要的受试者给药有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或酯、或本申请的药物组合物。在一个实施方案中，该STING蛋白是人类STING蛋白。
[0012]本申请的另一方面涉及治疗或预防疾病的方法，其中所述疾病由STING表达、活性和/或功能(例如，STING表达、活性和/或功能的失调)引起或与其相关。该方法包括向有此需要的受试者给药有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或酯、或本申请的药物组合物。
[0013]本申请的另一方面涉及治疗或预防与STING蛋白参与的一种或多种细胞内途径失调(例如，细胞内dsDNA介导的I型干扰素激活的失调)相关的疾病的方法。该方法包括向有此需要的受试者给药有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或酯、或本申请的药物组合物。
[0014]本申请的另一方面涉及包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐或酯、或本申请的药物组合物的试剂盒。
[0015]本申请的另一方面涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或酯、或本申请的药物组合物，其用于制备药物，该药物用于调节(例如抑制或刺激)STING蛋白、用于治疗或预防疾病(其中该疾病由STING表达、活性和/或功能(例如STING表达、活性和/或功能的失调)引起或与其相关)、或用于治疗或预防与STING蛋白参与的一种或多种细胞内途径失调(例如，细胞内dsDNA介导的I型干扰素激活的失调)相关的疾病。
[0016]本申请的另一方面涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或酯、或本申请的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于调节(例如抑制或刺激)STING蛋白、用于治疗或预防疾病(其中该疾病由STING表达、活性和/或功能(例如STING表达、活性和/或功能的失调)引起或与其相关)、或用于治疗或预防与STING蛋白参与的一种或多种细胞内途径失调(例如，细胞内dsDNA介导的I型干扰素激活的失调)相关的疾病。
[0017]本申请的另一方面涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或酯、或本申请的药物组合物，其用于调节(例如抑制或刺激)STING蛋白、用于治疗或预防疾病(其中该疾病由STING表达、活性和/或功能(例如STING表达、活性和/或功能的失调)引起或与其相关)、或用于治疗或预防与STING蛋白参与的一种或多种细胞内途径失调(例如，细胞内dsDNA介导的I型干扰素激活的失调)相关的疾病。
[0018]本申请的另一方面涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或酯、或本申请的药物组合物的用途，其用于调节(例如抑制或刺激)STING蛋白、用于治疗或预防疾病(其中该疾病由STING表达、活性和/或功能(例如STING表达、活性和/或功能的失调)引起或与其相关)、或用于治疗或预防与STING蛋白参与的一种或多种细胞内途径失调(例如，细胞内dsDNA介导的I型干扰素激活的失调)相关的疾病。
[0019]本申请提供了作为治疗或预防疾病如癌症和免疫障碍的治疗剂的STING蛋白调节剂。
[0020]本公开的细节在以下所附说明中阐述。尽管在本申请的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等效的方法和材料，但现在描述说明性的方法和材料。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。根据说明书和权利要求，本公开的其他特征、目的和优点将是显而易见的。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形
式。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。
[0021]在本申请中引用的所有文献(包括参考文献、已授权专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容特此通过引用整体并入本文。此处引用的文献不被承认为本申请的现有技术。
[0022]专利技术详述
[0023]本申请涉及显示出有效且选择性地激活STING蛋白(例如人STING蛋白)的式I化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I
’
化合物或其药学上可接受的盐或酯：其中：X为C(R
X
)2、O、S或CH＝CH；每个R
X
独立地为H、CH3、CF3、CF2H或F，或者两个R
X
一起形成＝O、＝CH2或＝CF2，或者两个R
X
与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；Z1为(C(R
Z
)2)
p
‑
T1；p为1、2、3、4、5或6；每个R
Z
独立地为H、C1‑
C4烷基、取代有一个或多个卤素的C1‑
C4烷基、或卤素；T1为CHOR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)N(R1)2、NR1C(O)R1、C(S)R1、C(S)N(R1)2、NR1C(S)R1、C(O)NHS(O)2R
S
、C(O)NHC(O)R1、C(O)NHOH或C(O)NHCN；R
S
为R1、C3‑
C8环烷基、包含一个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
2个选自N、O和S的杂原子的杂环基或C6‑
C
10
芳基，其中该环烷基、杂环基或芳基任选取代有一个或多个独立地选自C1‑
C4烷基的基团；每个R1独立地为H、C1‑
C4烷基、或取代有一个或多个卤素的C1‑
C4烷基；m为1、2或3；每个Y独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、卤素、CN、OH、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C2‑
C4烯基)、O
‑
(C2‑
C4炔基)、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6烷基)2、S(O)
‑
(C1‑
C6烷基)、S(O)2‑
(C1‑
C6烷基)或Q
‑
T，其中各个烷基、烯基或炔基部分任选独立地取代有一个或多个独立地选自下列的基团：CN、OH、＝O、NH2、N3、卤素、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、NH
‑
(C1‑
C6烷基)和N
‑
(C1‑
C6烷基)2；n为1、2、3或4；每个Z独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、卤素、CN、OH、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C2‑
C4烯基)、O
‑
(C2‑
C4炔基)、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6烷基)2、S(O)
‑
(C1‑
C6烷基)、S(O)2‑
(C1‑
C6烷基)或Q
‑
T，其中各个烷基、烯基或炔基部分任选独立地取代有一个或多个独立地选自下列的基团：OH、NH2、N3、卤素、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、NH
‑
(C1‑
C6烷基)和N
‑
(C1‑
C6烷基)2；每个Q独立地为化学键、NH、N(C1‑
C3烷基)、O、S、S(O)、S(O)2、Q
’
、NH
‑
Q
’
、N(C1‑
C3烷基)
‑
Q
’
、O
‑
Q
’
、S
‑
Q
’
、S(O)
‑
Q
’
或S(O)2‑
Q
’
，其中各个烷基部分任选独立地取代有一个或多个独立地选自下列的基团：C3‑
C6环烷基、OH、NH2、卤素、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S(O)2‑
(C1‑
C6烷基)；每个Q
’
独立地为包含一个或多个C(R
Q
)2、C(R
Q
)2‑
C(R
Q
)2、CR
Q
＝CR
Q
或C≡C的碳连接基；每个R
Q
独立地为H或C1‑
C3烷基；每个T独立地为C(O)
‑
C1‑
C6烷基、C(O)O
‑
C1‑
C6烷基、S(O)2‑
(C1‑
C6烷基)、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基、包含一个或两个4
‑
或6
‑
元环和1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、C6‑
C
10
芳基、或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中各个环烷基、环
烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R
T
；每个R
T
独立地为C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、OH、CN、卤素、O
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6烷基)2、NHS(O)2‑
(C1‑
C6烷基)、(CH2)
q
‑
C3‑
C8环烷基、(CH2)
q
‑
杂环基、(CH2)
q
‑
苯基或(CH2)
q
‑
杂芳基，其中该杂环基或杂芳基包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
4个选自N、O和S的杂原子；和q为0、1、2或3。2.根据权利要求1的化合物，其中X为C(R
X
)2、O或S。3.根据权利要求1的化合物，其中X为C(R
X
)2。4.根据权利要求1的化合物，其中X为O。5.根据权利要求1的化合物，其中X为S。6.根据权利要求1的化合物，其中X为CH＝CH。7.根据权利要求1的化合物，其中两个R
X
与它们所键合的碳原子一起形成环丙基。8.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物，其中T1为CHOR1、C(O)R1、C(O)OR1或C(O)N(R1)2。9.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物，其中T1为C(O)OR1或C(O)N(R1)2。10.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物，其中T1为NR1C(O)R1、C(S)R1、C(S)N(R1)2、NR1C(S)R1、C(O)NHS(O)2R
S
、C(O)NHC(O)R1、C(O)NHOH或C(O)NHCN。11.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物，其中T1为C(O)NHS(O)2R
S
。12.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物，其中T1为C(O)NHOH或C(O)NHCN。13.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物，其中T1为C(O)OR1、C(O)NHS(O)2R
S
、C(O)NHOH或C(O)NHCN。14.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物为式Ia或Ib的化合物：15.根据权利要求1
‑
14中任一项的化合物，其中m为1或2。16.根据权利要求1
‑
14中任一项的化合物，其中m为2。17.根据权利要求1
‑
16中任一项的化合物，其中n为1或2。18.根据权利要求1
‑
16中任一项的化合物，其中n为2。19.根据权利要求1
‑
18中任一项的化合物，其中至少一个Y在6
‑
位。20.根据权利要求1
‑
19中任一项的化合物，其中至少一个Y在6
‑
位，并且至少一个Y在7
‑
位。21.根据权利要求1
‑
20中任一项的化合物，其中至少一个Z在3
‑
位。22.根据权利要求1
‑
20中任一项的化合物，其中至少一个Z在4
‑
位。23.根据权利要求1
‑
22中任一项的化合物，其中至少一个Z在3
‑
位，并且至少一个Z在4
‑
位。
24.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物为式I1、I1a1、I1a2、I1a3、I1a4、I1a5、I1a6、I1a7、I1b1、I1b2、I1b3、I1b4、I1b5、I1b6、I1b7、I1c1、I1c2、I1c3、I1c4、I1c5、I1c6或I1c7的化合物：
其中R
’
为H或甲基。25.根据权利要求1
‑
24中任一项的化合物，其中至少一个Y为任选取代的C1‑
C6直链或C3‑
C6支链烷基。26.根据权利要求1
‑
24中任一项的化合物，其中至少一个Y为任选取代的C2‑
C6直链或C3‑
C6支链烯基。27.根据权利要求1
‑
24中任一项的化合物，其中至少一个Y为任选取代的C2‑
C6直链或C4‑
C6支链炔基。28.根据权利要求1
‑
24中任一项的化合物，其中至少一个Y为卤素。29.根据权利要求1
‑
24中任一项的化合物，其中至少一个Y为OH、O
‑
(C1‑
C6直链或C3...

【专利技术属性】
技术研发人员：BK艾伦，BT张伯伦，TA德怀特，H黄，MM库尔卡尼，Z林，KA马里诺，D牛，S谢克特，S斯万，
申请(专利权)人：斯汀塞拉股份有限公司，
类型：发明
国别省市：