【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氧代吖啶基乙酸衍生物及使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年5月16日提交的美国临时申请号62/848,745的优先权和权益,其内容通过引用整体并入。
[0003]专利技术背景
[0004]通过激动或拮抗模式识别受体(PRR)来调节先天免疫活性在临床应用中具有巨大的潜力,无论是作为单一疗法还是与其他药物或生物药物组合。应用范围从通过免疫抑制缓解自身免疫性疾病到通过刺激先天性抗肿瘤免疫来治疗实体癌和血液癌,以及用于抗病毒治疗或作为疫苗佐剂。
[0005]参与有效激活抗原呈递细胞(APC)的PRR之一是干扰素基因(STING)蛋白的刺激物。STING是一种进化上保守的细胞质PRR,其是cGAS
‑
CDN
‑
STING轴的一部分。由于细胞应激、病毒或细胞内细菌感染、有丝分裂失败或吞噬作用,胞质溶胶中的异常dsDNA被cGAS酶识别,cGAS酶会合成非经典的环状二核苷酸(CDN),2
’3’
cGAMP。2
’3’
cGAMP结合并稳定STING二聚体,导致IRF3和NFkB激活和I型干扰素的合成。STING蛋白在对病毒感染的先天细胞反应和靶细胞和响应先天免疫细胞中的异常胞质DNA积累中起着重要作用。STING激活的多效性取决于细胞类型和环境。例如,通过STING过度刺激T细胞和B细胞会导致促凋亡表型,而在骨髓细胞中,STING激活会提高I型干扰素和促炎细胞因子,而不会增加细胞凋亡。
[0006]肿瘤来源的dsDNA被常驻树 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或酯:其中:Z1为卤素、CF3或CH3;Z2为OH、N
‑
(C1‑
C4烷基)2、C2‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5
‑
元杂环基、或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5
‑
元杂芳基,其中该杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个独立地选自下列的基团:C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、OH和卤素;Z3为卤素;Z4为C1‑
C4烷氧基;T1为R1、OR1、N(R1)2、NHS(O)2R
S
、NHC(O)R1、NHOH或NHCN;每个R1独立地为H、C1‑
C4烷基、或取代有一个或多个卤素的C1‑
C4烷基;R
S
为R1或C3‑
C8环烷基;每个Y独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、卤素、OH、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C2‑
C4烯基)、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6烷基)2、或T,其中该烷基部分任选取代有一个或多个独立地选自下列的基团:OH、CN、NH2、N3、卤素、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、NH
‑
(C1‑
C6烷基)和N
‑
(C1‑
C6烷基)2;每个Y
’
独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、卤素、OH、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C2‑
C4烯基)、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6烷基)2或T
’
,其中该烷基部分任选取代有一个或多个独立地选自下列的基团:OH、CN、NH2、N3、卤素、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、NH
‑
(C1‑
C6烷基)和N
‑
(C1‑
C6烷基)2;m为0、1或2;Y1为H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、卤素、OH、O
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C2‑
C4烯基)、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6烷基)2或Q
‑
T,其中该烷基或烯基部分任选取代有一个或多个独立地选自下列的基团:OH、CN、NH2、N3、卤素、O
‑
(C1‑
C6烷基)、NH
‑
(C1‑
C6烷基)和N
‑
(C1‑
C6烷基)2;Y2独立地为C2‑
C6烯基、卤素或T
’
;每个Q独立地为化学键、NH或C1‑
C3亚烷基;每个T独立地为C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基、包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、C6‑
C
10
芳基或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基,其中该环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R
T
;每个R
T
独立地为C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、OH、CN、卤素、C(O)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)或N
‑
(C1‑
C6烷基)2;每个T
’
独立地为C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的杂环基,其中该环烷基、环烯基或杂环基取代有一个或多个R
T
’
;每个R
T
’
独立地为C1‑
C6烷基、OH、CN、卤素、C(O)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C1‑
C6烷基)、O
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6烷基)2或杂环基,其中该杂环基
任选地被取代并且包含5
‑
或6
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子;n为0或1;和每个Z独立地为C1‑
C6烷基、卤素、OH、O
‑
(C1‑
C6烷基)、S
‑
(C1‑
C6烷基)、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)或N
‑
(C1‑
C6烷基)2,条件是当Z1为卤素或CH3,Z2为N
‑
(C1‑
C4烷基)2,m为0,n为0,且T1为OH时,则Y1不是H、甲基或NH
‑
(C1‑
C6烷基),当Z1为Cl,Z2为N
‑
(C1‑
C4烷基)2,m为0,且T1为OH时,则Y1不是叔丁基,当Z1为Cl,Z2为N
‑
(C1‑
C4烷基)2,m为0,T1为OH,Y1为Q
‑
T,且Q为NH时,则T不是未取代的苯基或未取代的环丁基,和当Z1为Cl,Z2为N
‑
(C1‑
C4烷基)2,m为0,T1为OH,Y1为Q
‑
T,且Q为化学键时,则T不是未取代的呋喃基。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯,所述化合物为式I化合物:3.根据权利要求1或2的化合物,其中Z1为卤素。4.根据权利要求1
‑
3中任一项的化合物,其中Z1为F或Cl。5.根据权利要求1
‑
4中任一项的化合物,其中Z1为Cl。6.根据权利要求1或2的化合物,其中Z1为CF3。7.根据权利要求1或2的化合物,其中Z1为CH3。8.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物,其中Z2为N
‑
(C1‑
C4烷基)2、C2‑
C4烷基或C2‑
C4烯基。9.根据权利要求1
‑
8中任一项的化合物,其中Z2为N
‑
(C1‑
C4烷基)2。10.根据权利要求1
‑
9中任一项的化合物,其中Z2为N(CH3)2。11.根据权利要求1
‑
8中任一项的化合物,其中Z2为C2‑
C4烷基或C2‑
C4烯基。12.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物,其中Z2为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。13.根据权利要求1
‑
12中任一项的化合物,其中Y1为任选取代的C1‑
C6直链或C3‑
C6支链烷基。14.根据权利要求1
‑
12中任一项的化合物,其中Y1为任选取代的C2‑
C6直链或C3‑
C6支链烯基。15.根据权利要求1
‑
12中任一项的化合物,其中Y1为C2‑
C6直链或C4‑
C6支链炔基。16.根据权利要求1
‑
12中任一项的化合物,其中Y1为卤素。17.根据权利要求1
‑
12中任一项的化合物,其中Y1为OH、O
‑
(C1‑
C6直链或C3‑
C6支链烷基)或O
‑
(C2‑
C4烯基),其中该烷基或烯基部分任选被取代。18.根据权利要求1
‑
12中任一项的化合物,其中Y1为NH2、NH
‑
(C1‑
C6直链或C3‑
C6支链烷基)或N
‑
(C1‑
C6直链或C3‑
C6支链烷基)2,其中该烷基部分任选被取代。
19.根据权利要求1
‑
12中任一项的化合物,其中Y1为Q
‑
T。20.根据权利要求1
‑
19中任一项的化合物,其中至少一个Y为任选取代的C1‑
C6直链或C3‑
C6支链烷基。21.根据权利要求1
‑
19中任一项的化合物,其中至少一个Y为C2‑
C6直链或C3‑
C6支链烯基。22.根据权利要求1
‑
19中任一项的化合物,其中至少一个Y为卤素。23.根据权利要求1
‑
19中任一项的...
【专利技术属性】
技术研发人员:BK艾伦,BT张伯伦,TA德怀特,H黄,Z林,KA马里诺,D牛,S谢克特,S斯万,
申请(专利权)人:斯汀塞拉股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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