杯芳烃化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)化合物式及其医疗用途和非医疗用途，其中元素A、L、R1和R2具有定义的含义。含义。含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杯芳烃化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及通式(I)的新型化合物
[0002][0003]其中，元件A、L、R1和R2具有在说明书和权利要求书、制备这些化合物的方法及其作为药物的用途或其他用途中给出的含义。

技术介绍

[0004]炎症过程具有病因多样化的特点，针对炎症过程的治疗已有几种成熟策略，例如类固醇(皮质类固醇或糖皮质激素疗法是其中最有效和最广泛使用的方法之一)。这些治疗策略已在多个疾病领域取得了巨大成功(例如，治疗炎症和自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Chron
’
s disease)等)。目前，通过类固醇疗法治疗的大多数疾病尚无法治愈，因此通常需要长期、慢性的治疗。尽管糖皮质激素疗法在临床上取得了巨大成功，但尚还无法满足替代干预策略的医疗需求，主要是由于糖皮质激素疗法会出现不同严重程度的副作用，从而阻碍了长期治疗。长期使用最佳疗效剂量的皮质类固醇的副作用包括高血糖、肌肉萎缩、高血压、骨质疏松和神经症状。
[0005]糖皮质激素的作用模式是通过激活受体，使得核易位和基因转录调节，从而刺激或抑制靶基因的表达。糖皮质激素的抗炎作用机制是通过一种被称为反式抑制的机制抑制主要的促炎性基因产物，如通过NF
‑
kB转录因子抑制TNFα和IL
‑
6。糖皮质激素也会影响参与不良反应的基因的表达。迄今为止，以糖皮质激素受体激动剂为基础分离基因表达的有益和有害调控的新药研发活动尚未取得成功。
[0006]Satish Balasaheb Nimse和Taison Kim(Chem.Soc.Rev.2013(42):366
‑
386)描述了功能化杯芳烃在抗病毒、抗菌、抗真菌、抗结核和抗癌活性中的生物学应用。
[0007]Yousaf等人(Drug Des Devel Ther.2015(9):2831
‑
8)公开了杯芳烃的抗癌潜力及其载药特性。
[0008]US 5,489,612公开了杯芳烃衍生物、其合成物及其作为氯通道阻滞剂的用途。更
准确地说，US 5,489,612中公开了几种化合物在治疗呼吸系统疾病、骨骼肌疾病和心血管疾病中的用途。
[0009]WO 00/07585公开了杯芳烃在治疗纤维化疾病中的用途。
[0010]WO 2017093363公开了一种用于治疗神经退行性疾病的4
‑
磺酰杯[4]芳烃钠盐的用途。
[0011]WO 9403165A1公开了杯[n]芳烃衍生化合物的抗血栓治疗。
[0012]Hall等人(Metal
‑
Based Drugs 1998,5(2):67
‑
75)公开了具有防止LPS诱导的休克、调节性细胞因子(TNFα和IL
‑
1)的释放、炎症靶细胞与受体结合，以及阻断弹性蛋白酶和环氧合酶活性及细胞粘附作用的f
‑
多酚磺化化合物。
[0013]Pinhal等人(Thrombosis Research 2001,103(1):35
‑
45)描述了一种环八酚
‑
八磺酸及其甲基化衍生物和乙酰化衍生物及其对内皮细胞分泌的硫酸乙酰肝素蛋白多糖的合成的影响。
[0014]Tyrrell等人(Trends in Pharmacological Scien,Elsevier,Haywarth,GB,1995,16(6):198
‑
204)公开了肝素除作为抗凝剂作用之外的治疗用途。
[0015]Rodik等人(Current Medicinal Chemistry 2009,16:1630
‑
1655)公开了杯[n]芳烃衍生化合物，这些衍生化合物为酶模拟物、受体、酶、抗体和酶抑制剂的模拟物、膜活性杯芳烃和具有生物活性的化合物及其在DNA转染和磁共振成像中的用途。
[0016]需要新的抗炎化合物和新的鉴别此类化合物的方法。本专利技术的另一个目的是提供新化合物，这些新化合物具有在体外和体内模拟糖皮质激素或硫酸乙酰肝素的作用，并且具有适用的药理学和/或药代动力学性质，以使其能够用作药物。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的是提供具有抗炎特性的新化合物，以及抗炎制剂。该目的通过本权利要求书的主题解决，本文中将做进一步描述。
[0018]令人惊奇地发现，在通式(I)的化合物中，元件A、L、R1和R2作为特定抗炎化合物具有以下含义。更令人惊奇的是，此类化合物可用于抗炎、抗氧化、抗衰老或脂质代谢调控的治疗或预防。这一系列化合物(包括先前描述用于治疗神经退行性疾病的4
‑
磺酰杯[4]芳烃)的作用模式出乎意料地使其可应用于新的医疗、化妆品或营养用途。
[0019]通过以下对本专利技术实施方案的详细描述，本专利技术的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显。
[0020]实施方案的描述
[0021]本专利技术涉及包含通式(I)化合物的制剂：
[0022][0023]其中
[0024]A选自芳基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
10
环烷基、3
‑
8元杂环烷基，和
[0025]L为选自于任选取代的C1‑6‑
烷基和
–
(CH2)
n
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
，或式(II)化合物的键或连接基(linker)，
[0026][0027]其中
[0028]B选自芳基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
10
环烷基、3
‑
8元杂环烷基，和
[0029]R1和R3彼此独立地选自由氢、卤素、
‑
OR
a
和
‑
NR
a
R
a
组成的组，
[0030]R2和R4彼此独立地选自由氢、卤素、
‑
SO3R
a
、
‑
OR
a
和
‑
COOR
a
组成的组，以及
[0031]每个R
a
是氢或C1‑3烷基，
[0032]n和m彼此独立地表示0、1或2；
[0033]任选地呈药学上可接受的盐、对映异构体、外消旋体及其混合物的形式。
[0034]本文中所描述的化合物可以以其药学上可接受的盐、对映异构体、外消旋体及其混合物的形式提供。因此，本文中进一步描述的术语“化合物”或“本专利技术的化合物”应指由结构式确定的任何形式、药学上可接受的盐、对映异构体、外消旋体及其混合物。
[0035]令人惊奇的是，此类化合物具有抗炎、抗氧化、抗衰老或脂质代谢调控的特性。
[0036本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含式(I)化合物的制剂：其中A选自芳基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
10
环烷基、3
‑
8元杂环烷基，和L为选自于任选取代的C1‑6‑
烷基和
–
(CH2)
n
‑
O
‑
(CH2)
m
–
，或式(II)化合物的键或连接基，其中B选自芳基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
10
环烷基、3
‑
8元杂环烷基，和R1和R3彼此独立地选自由氢、卤素、
‑
OR
a
和
‑
NR
a
R
a
组成的组，R2和R4彼此独立地选自由氢、卤素、
‑
SO3R
a
、
‑
OR
a
和
‑
COOR
a
组成的组，以及每个R
a
是氢或C1‑3烷基，n和m彼此独立地表示0、1或2；任选地呈对映异构体、外消旋体及其混合物的形式，以及任选地任何前述物质的药学上可接受的盐，用于治疗需要抗炎、抗氧化、抗衰老或脂质代谢调节治疗或预防中的任意一种或多种的受试者。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述化合物为5,11,17,23
‑
磺酸基
‑
25,26,27,28
‑
四羟基杯[4]芳烃、3
‑
磺酰杯[4]
‑
苯芳烃、3
‑
磺酰杯[4]
‑
吡啶
‑
2,6
‑
芳烃、3
‑
磺酰杯[4]
‑
吡嗪
‑
2,6
‑
芳烃、3
‑
磺酰杯[4]
‑
吡咯
‑
3,4
‑
芳烃、3
‑
磺酰杯[4]
‑
吡啶
‑
3,5
‑
芳烃、3
‑
磺酸杯[3]烷氧基芳烃、3
‑
磺酸杯[3]烷基芳烃、25,26,27,28
‑
四羟基杯(4)芳烃
‑
5,11,17,23
‑
四磺酸四钠、杯[4]芳烃四
‑
对磺酸四钠、25,26,27,28
‑
四羟基杯(4)芳烃
‑
23
‑
甲基
‑
5,11,17
‑
三磺酸三钠、25
‑
甲氧基
‑
26,27,28
‑
三羟基杯(4)芳烃
‑
23
‑
甲基
‑
5,11,17
‑
三磺酸三钠、25
‑
甲氧基
‑
26,27,28
‑
三羟基杯(4)芳烃
‑
5,11,17,23
‑
四磺酸四钠、25,26,27,28
‑
四羟基杯(4)芳烃
‑
23
‑
羧基
‑
5,11,17
‑
三磺酸四钠、24,25,26
‑
三羟基杯[1]吡咯[3]芳烃
‑
5,11,17
‑
三磺酸三钠中的任意一种，或任意前述物质的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述化合物作为皮质类固醇、硫酸肝素或硫酸肝素中任何一种或多种的模拟物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述化合物a)降低一种或多种促炎性细胞因子的表达，所述促炎性细胞因子优选选自由IL
‑
1β、IL
‑
6、TNFα组成的组；或降低选自由IKZF1、GDF10、SPOCK3、MMP1、IL
‑
1β、KCNMA1、CCL7、AQP1、ITIH5、ABI3BP和BMP5组成的组中的一种或多种促炎性基因的表达；b)增加一种或多种抗氧化基因的表达，所述抗氧化基因优选选自由CHAC1、SLC7A11、NQO1、EGR1、SGK1、SLC6A9和DHCR24组成的组，优选NQO1；c)增加LDLR、ID3、NQO1、SLCGA...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：维也纳大学，
类型：发明
国别省市：