一种比阿培南粗品的精制方法技术

本发明专利技术属于化工制药技术领域，具体涉及一种比阿培南粗品的精制方法。本发明专利技术通过优化比阿培南的精制工艺，采用将料液向析晶剂中滴加的反析方式，在不同温度条件下分阶段析晶。第一次析晶的温度为

【技术实现步骤摘要】
一种比阿培南粗品的精制方法


[0001]本专利技术涉及化工制药
，具体涉及一种比阿培南粗品的精制方法。

技术介绍

[0002]比阿培南，英文名称：biapenem，化学名称：(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐。比阿培南是1β-甲基碳青霉烯类抗生素，由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式会社联合在日本上市。在临床上广泛应用于革兰氏阴性需氧菌、革兰氏阳性需氧菌引起的急慢性感染，对革兰氏阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰氏阳性菌的活性与亚胺培南相似，对整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染均有较好的疗效。
[0003]目前制备比阿培南常用的方法是通过纯化水溶解比阿培南粗品，然后使用乙醇或丙酮析出比阿培南固体。但这些方法存在着产品复溶时间长、产率低，操作不方便等问题。
[0004]如专利CN201110424832.2公开了一种比阿培南结晶体及其制备方法，其实施例3中公开了将比阿培南粗品10g投入到注射用水500mL中(温度控制在5-15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40min，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙醇：丙酮＝2：1的混合溶液3000mL，搅拌控温(5-15℃)析晶3h，干燥得到白色晶体。该方法制备出来的产品复溶时间较长，在0.15g/mL浓度下，完全溶解需90-120s。
[0005]又如专利CN201310586616.7公开了一种比阿培南的制备工艺，其实施例1步骤5中公开了比阿培南的精制方法：于无菌环境下，在100mL圆底烧瓶中加入去离子水60mL，比阿培南8.0g，升温搅拌至溶解，加入0.5g活性炭脱色，加热溶解。趁热过滤，再经过0.22μm有机滤膜过滤，滤液冷却到室温，搅拌，加入30mL乙醇，析晶，冰浴冷却。过滤，用少量冷冻乙醇洗涤固体，50℃真空干燥，得到比阿培南精制品5.80g，产率72.5％。该方法制备的比阿培南精制品产率低，不利于成本的控制。
[0006]又如专利WO2014097221A1公开了比阿培南的纯化工艺，其实施例1公开了比阿培南的精制方法：比阿培南12g加入到65℃300mL的水中，搅拌5min，10min内冷却至30℃，加入0.6g活性炭，搅拌10-15min，温度维持在25-30℃。反应混合液通过流化床过滤，并用36mL水洗涤，滤液用0.45μm滤膜过滤，并用5％的氢氧化钠溶液在温度5-10℃调pH值至5.5，加入丙酮336mL，搅拌3h，过滤，用60mL丙酮洗涤，减压，在30-35℃下干燥，得到白色结晶产品。该方法需要用氢氧化钠溶液调节pH值，操作较为麻烦。
[0007]综上，需要继续优化比阿培南的精制工艺，使比阿培南的产率、纯度得到提高，同时还能保持产品良好的稳定性，且产品晶型与原研一致，为产品一致性评价提供保障。

技术实现思路

[0008]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种比阿培南粗品的精制方法，通过采用反析及在不同温度条件下分阶段析晶的方法，制得的产品的晶体粒度小、溶媒残留少、复
溶时间短、纯度高、产率高、稳定性好，产品晶型与原研一致。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案：
[0010]本专利技术提供一种比阿培南粗品的精制方法，包括如下步骤：
[0011]S1.将部分或全部比阿培南粗品加至注射用水中，搅拌溶清得混合物；
[0012]S2.将混合物直接过滤得料液；或向混合物中加入活性炭，搅拌溶解后过滤，得料液；
[0013]S3.向-10-10℃的析晶剂中滴加料液，得反应体系；
[0014]S4.将反应体系的温度调整并保持在5-30℃；
[0015]若步骤S1中为部分比阿培南粗品，则将剩余比阿培南粗品按照步骤S1、S2制得料液；向反应体系中滴加此步骤所得料液；
[0016]若步骤S1中为全部比阿培南粗品，则步骤S3中滴加的料液为部分料液；向反应体系中滴加剩余料液；
[0017]S5.保持反应体系温度在5-30℃，滴加完毕后养晶0-3h，向反应体系中滴加剩余析晶剂；滴毕后调整温度并保持在0-30℃，养晶0-8h；
[0018]S6.过滤干燥得到比阿培南精制品。
[0019]优选地，步骤S1中所述的注射用水与比阿培南粗品的质量比为30-60：1。
[0020]更优选地，步骤S1中所述的注射用水与比阿培南粗品的质量比为40：1。
[0021]优选地，步骤S1中所述注射用水的温度为10-50℃。
[0022]优选地，步骤S2中所述的活性炭与比阿培南粗品的质量比为0.01-0.2：1。
[0023]优选地，步骤S2中保持料液温度为5-40℃。
[0024]优选地，步骤S3中析晶剂的温度为-1-6℃。
[0025]优选地，步骤S3中所述的析晶剂占析晶剂总量的10-100％。
[0026]优选地，步骤S4中，若步骤S1中为全部比阿培南粗品，则步骤S3中滴加的料液为料液总量的5-50％。
[0027]优选地，步骤S4、S5中的反应体系的温度为15-28℃。
[0028]优选地，步骤S5中，向反应体系中滴加剩余析晶剂后，控制温度保持在0-5℃。
[0029]优选地，所述的析晶剂与注射用水总的体积比为2-6：1。
[0030]更优选地，所述的析晶剂与注射用水总的体积比为4：1。
[0031]优选地，所述的析晶剂为丙酮、乙醇或异丙醇中一种或几种。
[0032]更优选地，所述的析晶剂为乙醇。
[0033]相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
[0034](1)本专利技术通过优化比阿培南的精制工艺，采用将料液向析晶剂中滴加的反析方式，在不同温度条件下分阶段析晶。第一次析晶的温度为-10-10℃，在较低温度下析晶，可使晶体较快析出，易于控制晶体的型态，得到的产品晶体粒度小；第二次析晶的温度为5-30℃，在较高温度下析晶，可降低产品的溶媒残留。
[0035](2)采用本专利技术方法制得的产品复溶时间短，纯度高，产率高，稳定性好，产品晶型与原研一致，为产品一致性评价提供了有力保障。
附图说明
[0036]图1为本专利技术实施例1制备的比阿培南精制品的晶型图。
[0037]图2为原研日本明治(OMGD5100)的晶型图。
[0038]图3为专利CN201110424832.2制备(乙醇正析)的比阿培南精制品的晶型图。
[0039]图4为专利WO2014097221A1制备(丙酮正析)的比阿培南精制品的晶型图。
[0040]图5为本专利技术实施例1制备的比阿培南精制品的XRD图。
[0041]图6为原研日本明治(OMGD5100)的XRD图。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种比阿培南粗品的精制方法，其特征在于，所述的精制方法包括如下步骤：S1.将部分或全部比阿培南粗品加至注射用水中，搅拌溶清得混合物；S2.将混合物直接过滤得料液；或向混合物中加入活性炭，搅拌溶解后过滤，得料液；S3.向-10-10℃的析晶剂中滴加料液，得反应体系；S4.将反应体系的温度调整并保持在5-30℃；若步骤S1中为部分比阿培南粗品，则将剩余比阿培南粗品按照步骤S1、S2制得料液；向反应体系中滴加此步骤所得料液；若步骤S1中为全部比阿培南粗品，则步骤S3中滴加的料液为部分料液；向反应体系中滴加剩余料液；S5.保持反应体系温度在5-30℃，滴加完毕后养晶0-3h，向反应体系中滴加剩余析晶剂；滴毕后调整温度并保持在0-30℃，养晶0-8h；S6.过滤干燥得到比阿培南精制品。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S1中所述的注射用水与比阿培南粗品的质量比为30-60：1；所述注射用水的温度为10-50℃。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：何晨，黄颜炯，刘翔，粟立山，韩玉波，
申请(专利权)人：珠海联邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：