碳代青霉烯衍生物和抗菌剂制造技术

＊＊＊ 式（Ⅰ）化合物和式（Ⅱ）化合物对包括格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌在内的菌株具有广谱抗菌活性以及对各种产生β－内酰胺酶的菌株、ＭＲＳＡ和耐药铜绿假单胞菌具有抗菌活性并且对ＤＨＰ－１十分稳定。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有广谱抗菌活性的碳代青霉烯衍生物。更具体地讲，本专利技术涉及在所述碳代青霉烯环的2-位上具有经吡咯烷基硫基基团连接的取代或未取代咪唑并噻唑基或咪唑并噻唑鎓基团的新的碳代青霉烯衍生物。
技术介绍
作为十分有用的β-内酰胺制剂，人们对具有广谱抗菌活性特征的碳代青霉烯衍生物已进行了积极研究，并且亚胺培南(Imipenem)、Panipenem和美罗匹宁已应用于临床。由于亚胺培南对肾脱氢肽酶-1(“DHP-1”)不稳定以及为了降低Panipenem地肾毒性，目前亚胺培南和Panipenem两者常混合使用。另一方面，最近投放市场的美罗匹宁由于在1β-位存在甲基，提高了对DHP-1的稳定性，因而能够以药物中的单一活性成分形式使用。然而，对DHP-1的稳定性还不能令人满意。另外，对甲氧西林产生耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)和耐药的铜绿假单胞菌的抗菌活性已经成为临床上的一系列问题，目前也常不能令人满意。因此，特别需要获得对这些菌株具有改进抗菌活性的新的碳代青霉烯衍生物。WO96/028455公开了在所述碳代青霉烯环的2-位上具有芳杂环咪唑并噻唑鎓-6-基甲基基团的具有抗菌活性的碳代青霉烯衍生物。日本特许公开239058/1993和291973/1995、WO95/10520和WO93/21186公开了其中与所述碳代青霉烯环的2-位键合的吡咯烷基硫基基团的5-位经适宜的间隔基与所述芳杂环键合的碳代青霉烯衍生物。这些公开文献任何一篇都没有公开与双环芳杂环键合的碳代青霉烯衍生物。 专利技术概述本专利技术专利技术人现已成功地合成了在所述碳代青霉烯环的2-位上具有经吡咯烷基硫基基团(任意地是经带有隔离基的吡咯烷基硫基基团)连接的取代或未取代咪唑并噻唑基或取代的咪唑并噻唑鎓基团的碳代青霉烯衍生物。因此，本专利技术一方面提供了式(Ⅰ)表示的化合物或其药物上可接受的盐 其中A表示单键、-(CH2)m-、-CHR8-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n’-、-C(=O)N(-R9)CH2-，其中R8表示羟基、甲氧基、卤素或氨基，R9表示氢或-(CH2)pCH3，其中p是0-3的整数，m是1-3的整数并且n和n’分别表示0-3的整数；R1表示氢或低级烷基；R2表示氢、钠或钾；和R3、R4、R5和R6中的任何一个表示单键并且与A相键合，剩余的三个可以相同或不同，表示氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基或芳基(所述低级烷基、低级环烷基、C2-4-链烯基和芳基基团中的一个或多个氢原子可被选自下列的基团取代卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、(N-低级烷氨基)羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷氨基)磺酰基、氨基磺酰基氨基、(N-低级烷氨基)磺酰基氨基和芳基)；或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成一个含有一个氧原子和一个氮原子的5-元饱和杂环，其中所述环可被氧(=O)取代，或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成C3-6-亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或多个亚甲基可被-NH-、-O-、-S-或-CO-取代。本专利技术另一方面提供了式(Ⅱ)表示的化合物或其药物上可接受的盐 其中A表示单键、-(CH2)m-、-CHR8-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n’-、-C(=O)N(-R9)CH2-，其中R8表示羟基、甲氧基、卤素或氨基，R9表示氢或-(CH2)pCH3，其中p是0-3的整数，m是1-3的整数并且n和n’分别表示0-3的整数；R1表示氢或低级烷基；R2表示氢、钠或钾；R3、R4、R5和R6中的任何一个表示单键并且与A相键合，剩余的三个可以相同或不同，表示氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基或芳基；R7表示低级烷基、低级环烷基或芳基；和由R3、R4、R5、R6和R7表示的分别作为基团或者基团中的一部分的所述低级烷基、低级环烷基、C2-4链烯基和芳基中的一个或多个氢原子可被选自下列的基团取代，所述基团包括卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、(N-低级烷氨基)羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷氨基)磺酰基、氨基磺酰基氨基、(N-低级烷氨基)磺酰基氨基和芳基；和或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成一个含有一个氧原子和一个氮原子的5-元饱和杂环，其中所述环可被氧(=O)取代，或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成C3-6-亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或多个亚甲基可被-NH-、-O-、-S-或-CO-取代。式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的碳代青霉烯衍生物对包括格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌在内的菌株具有广谱抗菌活性以及对各种产生β-内酰胺酶的菌株、MRSA和耐药铜绿假单胞菌具有抗菌活性。另外，它们对DHP-1十分稳定。因此，本专利技术所述化合物可用作抗菌剂。 本专利技术详细描述定义作为基团或者基团中的一部分，本文所用术语“低级烷基”或“低级烷氧基”是指直链或支链C1-6烷基或烷氧基，优选直链或支链C1-4烷基或烷氧基。术语“低级环烷基”是指C3-6单环烷基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。所述低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。化合物A所表示的基团-(CH2)m-优选是-(CH2)-(即m=1)。A所表示的基团-CHR8-优选是-CHOH-。A所表示的基团-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n’-优选是-CH=CH-(即n=n’=0)。A所表示的基团-C(=O)N(-R9)CH2-优选是-C(=O)N(-CH3)CH2-或-C(=O)NH-CH2-。R1优选表示氢或甲基。R2优选表示氢。R3、R4、R5和R6优选表示氢、卤素、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基或芳基，更优选表示氢、卤素、低级烷基、低级环烷基或低级烷硫基。由R3、R4、R5和R6表示的作为基团或者基团中的一部分的所述低级烷基、低级环烷基、C2-4链烯基和芳基中的一个或多个氢原子优选可被选自下列的基团取代卤素(例如氟原子)、羟基、氨基、低级环烷基(例如环丙基)、低级烷基羰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基或者(N-低级烷氨基)羰基(例如二甲氨基羰基)。作为基团或者基团中的一部分，由R3、R4、R5和R6表示的以及被取代的所述低级烷基包括氨甲基、羟甲基、2-羟乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、2-氟乙基、环丙基甲基、N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、甲氧基甲基、乙氧羰基甲基和甲酰氨基甲基。由R3、R4、R5和R6表示的所述芳基羰基优选是苯基羰基或萘基羰基。由R3、R4、R5和R6表示的所述芳基优本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ表示单键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－ＣＨＲ↑［８］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ’］－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（－Ｒ↑［９］）ＣＨ↓［２］ －，其中Ｒ↑［８］表示羟基、甲氧基、卤素或氨基，Ｒ↑［９］表示氢或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＨ↓［３］，其中ｐ是０－３的整数，ｍ是１－３的整数并且ｎ和ｎ’分别表示０－３的整数；Ｒ↑［１］表示氢或低级烷基；Ｒ↑［２］表示氢、钠或钾； 和Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中的任何一个表示单键并且与Ａ相键合，剩余的三个可以相同或不同，表示氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、Ｃ↓［２－４］链烯基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基或芳基，由 Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］表示的作为基团或基团中一部分的所述低级烷基、低级环烷基、Ｃ↓［２－４］－链烯基和芳基基团中的一个或多个氢原子可被选自下列的基团取代：卤素、硝基、氰基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、低级环烷基、Ｎ－低级烷氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、（Ｎ－低级烷氨基）羰基、氨基磺酰基、（Ｎ－低级烷氨基）磺酰基、氨基磺酰基氨基、（Ｎ－低级烷氨基）磺酰基氨基和芳基，或者Ｒ↑［ ３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中的任何两个可以一起形成一个含有一个氧原子和一个氮原子的５－元饱和杂环，其中所述环可被氧（＝Ｏ）取代，或者Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中的任何两个可以一起形成Ｃ↓［３－６］－亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或多个亚甲基可被－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＣＯ－取代。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：粟饭原一弘，佐佐木锐郎，丰冈祐美子，狩野侑子，渥美国夫，岩松胜义，井田孝志，
申请(专利权)人：明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]