新的头孢烯衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了由右式（Ⅰ）代表的化合物。该化合物具有强有力的对抗从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌包括产头孢菌素酶细菌的宽抗菌谱的抗微生物活性。特别是，它具有比现有的＊盐型头孢烯衍生物更高的对抗甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）、青霉素抗性的肺炎链球菌（ＰＲＳＰ）和亚胺培南抗性的绿脓杆菌的抗微生物活性，并因此可非常有效地作为各种病原菌衍生的传染病的治疗剂。式中Ｘ代表ＣＨ或Ｎ，Ｒ↑［１］代表氢原子、取代或未取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、或环烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中任何一个代表Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］ＮＳＯ↓［２］ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基，其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以是相同或不同的，代表氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；而ｎ为０或１。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的头孢烯衍生物的制作方法〔专利技术背景〕专利
本专利技术涉及用作人类和动物用药品的头孢烯抗生素。
技术介绍
头孢烯抗生素对哺乳动物具有优良的抗微生物活性和低毒性，并因此是非常有用的治疗哺乳动物传染病的药物。以头孢唑兰和头孢匹罗为代表的所谓的鎓盐型头孢烯抗生素，它们在7位上具有氨基噻唑基(氨基噻二唑基)乙酰基，并在3位上有季盐取代基，它们的特征在于具有强有力的抗微生物活性和从革兰氏阳性菌到绿脓杆菌的广泛的抗菌谱。因此，在世界上许多国家都已对这种类型的抗生素进行了大量研究和开发。然而，即使是诸如头孢唑兰和头孢匹罗的鎓盐型头孢烯化合物，在对抗绿脓杆菌或革兰氏阳性菌诸如金黄色葡萄球菌的抗微生物活性方面也并不总是令人满意的，这已在近几年中带来了临床问题。另外，由甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)和青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)引起的传染病已经成为目前的严重临床问题。正因如此，强烈要求获得新的鎓盐型头孢烯抗生素，它们应具有同样对抗这些细菌的改善的抗微生物活性(第11章，W.E.Wick，“头孢菌素和青霉素，化学和生物学”，E.H.Flynn编辑，Academic出版社，纽约N.Y.，1972年；18.1“头孢菌素”，Hatsuo Aoki，“有关抗生素的主要研究”，Masaji Ono和Satoshi Omura编辑，Tokyo Kagaku DojinKabushiki Kaisha，日本，1987年；和“抗药性的表现和分子遗传学”，Ryoichi Okamoto和Matsuhisa Inoue，“Sogo Rinsho”，第42卷第2期，1993年)。近年来，已发现在头孢烯环的3位具有季铵甲基、并且在7位具有2-(2-氨基噻唑-4-基)-或2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰胺基的头孢烯衍生物具有高抗微生物活性和对β-内酰胺酶的稳定性，本领域中对于这些头孢烯衍生物已进行了大量研究和开发。除了其他许多之外，WO 95/07912还描述了在头孢烯环的3位具有取代或未取代的咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基的头孢烯化合物。但是，在本专利技术人之前还没有人报道过在该咪唑[5，1-b]噻唑环上具有磺氨基烷基或取代的磺氨基烷基的化合物。〔专利技术概述〕现在，本专利技术人已成功地合成了一种在3位具有(取代或未取代的磺氨基)烷基咪唑[5，1-b]噻唑鎓-6-基的新的头孢烯衍生物。另外，他们还发现这种新的头孢烯衍生物具有对抗从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌的宽抗菌谱的强有力的抗微生物活性，此外，还具有对抗各种产β-内酰胺酶细菌的高抗微生物活性和显著的对抗甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)和亚胺培南抗性的绿脓杆菌的抗微生物活性。基于这样的发现完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供一种新的鎓盐型头孢烯抗生素，它具有对抗从革兰氏阴性菌到绿脓杆菌的宽抗菌谱的强有力的抗微生物活性，和对抗各种抗性细菌如甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)和青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)的改善的抗微生物活性。因此，按照本专利技术的一个方面，它提供了一种式(I)代表的头孢烯衍生物或其药学上可接受的盐 (I)其中X代表CH或N； R1代表氢原子，C1-6烷基，其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被卤原子、羟基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、或C1-6烷基氨基取代，C2-6链烯基，C2-6炔基，或环烷基；R2、R3、R4和R5中任何一个代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表氢原子或C1-6烷基，而R2、R3、R4和R5的其他取代基可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；氰基；羧基；C1-6烷氧基-羰基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基；甲酰基；氨基；甲酰氨基；乙酰氨基；甲磺酰氨基；卤原子；C1-6烷基(其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、氰基、卤原子、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、肟基、C1-6烷氧亚氨基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲酰氧基、N-C1-6烷基-氨基甲酰氧基、甲磺酰氨基、脲基、N-C1-6烷基脲基、C1-6烷氧基-羰基氨基、或亚氨基甲氨基取代)；C3-6亚烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基，或者R2、R3、R4和R5中任何二个可以彼此结合，代表C1-6亚烷基，由此形成一个环，在该亚烷基中的一个或多个亚甲基可选地被NH、O或S取代，该环可选地具有氧(＝O)作为取代基；而n为0或1。〔专利技术详述〕定义如本文中所用，术语“C1-6烷基”作为一个基团或基团的一部分，是指任何直链或分支的C1-6烷基，优选C1-4烷基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。化合物在式(I)中，X代表CH或N，优选N，而n为0或1，优选0。R1代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基(例如，2-丙烯基)，C2 -6炔基，或环烷基(优选C3-7环烷基，例如，环戊基)。R1代表的烷基中的一个或多个氢原子可选地被卤原子、羟基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、或C1-6烷基氨基取代。氟原子是优选的取代基。由R1代表的取代或未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-羟乙基、氰基甲基、(S)-1-羧乙基、氨基甲酰基甲基、和1-羧基-1-甲基乙基。按照本专利技术的优选实施方案，R1优选代表可选地取代的C1-6烷基。在式(I)中，R2、R3、R4和R5中任何一个代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表氢原子或C1-6烷基。R6R7NSO2NH-C1-6烷基的实例包括磺氨基C1-6烷基(例如，磺氨基甲基、磺氨基乙基、(R)-1-(磺氨基)乙基、和(S)-1-(磺氨基)乙基)，N-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基(例如，(N-甲基磺氨基)甲基)，N’-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基(例如，(N’-甲基磺氨基)甲基)，和N’，N’-二-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基(例如，(N’，N’-二甲基磺氨基)甲基)，其优选的实例包括磺氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基、N’，N’-二-C1-6烷基磺氨基C1-6烷基。不代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基的R2、R3、R4和R5的其他取代基可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基(例如，甲硫基)；氰基；羧基；C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基(例如，N-甲基氨基甲酰基)；甲酰基；氨基；甲酰氨基；乙酰氨基；甲磺酰氨基；卤原子；取代或未取代的C1-6烷基；C3-6亚烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基。取代C1-6烷基的取代基包括羟基、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、巯基、C1-6烷硫基、氰基、卤原子、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式（Ⅰ）代表的头孢烯衍生物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ代表ＣＨ或Ｎ；Ｒ↑［１］代表氢原子，Ｃ↓［１－６］烷基，其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被卤原子、羟基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－羰基、氨基甲 酰基、Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、或Ｃ↓［１－６］烷基氨基取代，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，或环烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中任何一个代表Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］ＮＳＯ↓［２］ＮＨ－Ｃ ↓［１－６］烷基，其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以是相同或不同的，代表氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，而Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］的其他取代基可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子；Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｃ↓［１－６］烷 硫基；氰基；羧基；Ｃ↓［１－６］烷氧基－羰基；氨基甲酰基；Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基；甲酰基；氨基；甲酰氨基；乙酰氨基；甲磺酰氨基；卤原子；Ｃ↓［１－６］烷基（其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、氰基、卤原子、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－羰基、氨基甲酰基、Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基－氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、肟基、Ｃ↓［１－６］烷氧亚氨基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲酰氧基、Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基－氨基甲酰氧基、甲磺酰氨基、脲基、Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基脲基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－羰基氨基、或亚氨基甲氨基取代）；Ｃ↓［３－６］亚烷基；Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｃ↓［２－６］链烯基；或Ｃ↓［２－６］炔基，或者Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］ 、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中任何二个可以彼此结合，代表Ｃ↓［１－６］亚烷基，由此形成一个环，在该亚烷基中的一个或多个亚甲基可选地被ＮＨ、Ｏ或Ｓ取代，该环可选地具有氧（＝Ｏ）作为取代基；而ｎ为０或１。...

【技术特征摘要】
JP 1996-12-9 328761/961.一种由式(I)代表的头孢烯衍生物或其药学上可接受的盐其中X代表CH或N；R1代表氢原子，C1-6烷基，其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被卤原子、羟基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、或C1-6烷基氨基取代，C2-6链烯基，C2-6炔基，或环烷基；R2、R3、R4和R5中任何一个代表R6R7NSO2NH-C1-6烷基，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表氢原子或C1-6烷基，而R2、R3、R4和R5的其他取代基可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；氰基；羧基；C1-6烷氧基-羰基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基；甲酰基；氨基；甲酰氨基；乙酰氨基；甲磺酰氨基；卤原子；C1-6烷基(其中该烷基中的一个或多个氢原子可选地被羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、氰基、卤原子、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、肟基、C1-6烷氧亚氨基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲酰氧基、N-C1-6烷基-氨基甲酰氧基、甲磺酰氨基、脲基、N-C1-6烷基脲基、C1-6烷氧基-羰基氨基、或亚氨基甲氨基取代)；C3-6亚烷基；C3-6环烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基，或者R2、R3、R4和R5中任何二个可以彼此结合，代表C1-6亚烷基，由此形成一个环，在该亚烷基中的一个或多个亚甲基可选地被NH、O或S取代，该环可选地具有氧(＝O)作为取代基；而n为0或1。2.按照权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X代表氮原子，R1代表卤素取代或未取代的烷基，而n为0。3.按...

【专利技术属性】
技术研发人员：小林和子，梅村英二郎，渥美国夫，井田孝志，
申请(专利权)人：明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]