一种盐酸头孢唑兰的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸头孢唑兰的纯化方法，依次包括以下步骤：(1)盐酸头孢唑兰粗品与一元碱以1:2.1

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢唑兰的纯化方法


[0001]本专利技术涉及盐酸头孢唑兰的制备
，特别涉及一种盐酸头孢唑兰的纯化方法。

技术介绍

[0002]盐酸头孢唑兰，其化学名称为：[[(6R,7R)
‑7‑
[(Z)
‑2‑
(5
‑
氨基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑3‑
基)
‑2‑
甲氧亚氨基乙酰氨基]‑2‑
羧基
‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑3‑
基]甲基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐，分子式：C19H17N9O5S2﹒HCl，分子量：551.99，结构式为：
[0003][0004]盐酸头孢唑兰，是日本武田药品工业公司研发的第四代注射用头孢菌素，目前在日本已作为院外感染初期的首选药物被广泛应用于包括新生儿感染在内的各科感染症的治疗。
[0005]在盐酸头孢唑兰的制备过程中，从中间体(6R，7R)
‑7‑
[(Z)
‑2‑
(5
‑
氨基
‑
1，2，4
‑
噻二唑
‑3‑
基)
‑2‑
甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑
(1H
‑
咪唑[1，2
‑
b]哒嗪
‑4‑
鎓
‑1‑
基)甲基
‑8‑
氧代
‑5‑
硫代
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛基
‑2‑
烯基
‑2‑
羧酸(以下简称头孢唑兰)到(6R，7R)
‑7‑
[(Z)
‑2‑
(5
‑
氨基
‑
1，2，4
‑
噻二唑
‑3‑
基)
‑2‑
甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑
(1H
‑
咪唑[1，2
‑
b]哒嗪
‑4‑
鎓
‑1‑
基)甲基
‑8‑
氧代
‑5‑
硫代
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛基
‑2‑
烯基
‑2‑
羧酸.单盐酸盐(以下简称盐酸头孢唑兰)的合成过程中，很容易产生水分超标的现象。
[0006]另外在盐酸头孢唑兰的制备过程中也会出现由于溶剂化的产生导致产品溶残超标的现象，头孢唑兰在盐酸和水的作用下，使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种为溶剂，溶解得到盐酸头孢唑兰溶液，然后再用大量的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种的混合溶剂进行(约500倍)析晶、过滤、洗涤，得到盐酸头孢唑兰，该方法中不仅溶剂用量太大，生产成本高，而且存在溶剂不易去除的现象。若用加热方法除溶剂，对于丙酮，验证证明需80℃真空干燥方可去除，但由于盐酸头孢唑兰非常不稳定，实验证明盐酸头孢唑兰在高于40℃真空干燥，会发生分解反应，颜色加深，纯度降低；如需要除去这些溶剂十分困难，得到溶剂化的盐酸头孢唑兰后，采用超临界技术去除残留溶剂，此方法过程复杂，且超临界成本高，属非常见设备，使其应用无法满足需求；另外此专利中还公开了利用HCl气体通入至头孢唑兰的有机溶剂悬浮液中，得到盐酸头孢唑兰，但是头孢唑兰中的水分在制备过程中很难严格控制，所以也不容易得到水分含量合格的盐酸头孢唑兰产品。

技术实现思路

[0007]鉴以此，本专利技术的目的在于提出一种盐酸头孢唑兰的纯化方法，以期通过简易的方法获得高纯度的盐酸头孢唑兰。本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0008]一种盐酸头孢唑兰的纯化方法，依次包括以下步骤：
[0009](1)盐酸头孢唑兰粗品与一元碱以1:2.1
‑
3.0摩尔比混合，生成头孢唑兰盐溶液；盐酸头孢唑兰粗品与一元碱以1:2.1
‑
3.0摩尔比混合，主要是为了碱过量，进而达到以下三个目的：第一是盐酸头孢唑兰溶解并碱化成盐，第二是防止头孢唑兰形成内盐而析出，第三是将酯类等遇碱水解的杂质分解；
[0010](2)将所述头孢唑兰盐溶液过滤掉固体杂质，再加入盐酸调节pH至中性后，加水析出头孢唑兰固体；所述水添加量为直到头孢唑兰固体不再析出为止；
[0011]上述步骤(2)通过过滤去掉不溶于水的固体杂质；另外，头孢唑兰固体析出原理是头孢唑兰4
‑
位上的羧基容易与3
‑
位咪唑并哒嗪基中的氮形成内盐；头孢唑兰固体析出，从而除去盐酸头孢唑兰制备过程中用过的易溶于水的溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃等有机溶残物质；
[0012](3)将析出的头孢唑兰固体和盐酸反应制成盐酸头孢唑兰初级精品(含有溶剂化的水分子)；
[0013](4)所述盐酸头孢唑兰初级精品再经真空干燥，制得盐酸头孢唑兰精品。通过真空干燥使得盐酸头孢唑兰初级精品中的水分子挥发，制得更纯的盐酸头孢唑兰。
[0014]进一步的技术方案是，所述一元碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种。
[0015]进一步的技术方案是，所述一元碱的质量分数为30
‑
80％。
[0016]进一步的技术方案是，所述步骤(2)和(3)的盐酸质量浓度为10
‑
30％。
[0017]进一步的技术方案是，所述步骤(2)是在0
‑
5℃的温度下进行操作的，以便头孢唑兰固体更容易析出。
[0018]进一步的技术方案是，所述步骤(3)是在0
‑
40℃的温度下进行操作的，以确保头孢唑兰稳定，防止头孢唑兰的内盐结构在高温下破坏。
[0019]进一步的技术方案是，所述真空干燥是将盐酸头孢唑兰初级精品在25
‑
35℃的真空条件下，搅拌干燥4
‑
10h。
[0020]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0021](1)本专利技术利用头孢唑兰的水溶性差的原理(4
‑
位上的羧基容易与3
‑
位咪唑并哒嗪基中的氮形成内盐)，将盐酸头孢唑兰粗品碱化再析出，降低有机物溶残量，通过真空干燥除去多余水分，以得到更纯的盐酸头孢唑兰精品。
[0022](2)根据本专利技术所述的盐酸头孢唑兰的纯化方法纯化后的盐酸头孢唑兰精品收率为97.05
‑
97.21％，纯度为99.07
‑
99.13％。
[0023](3)本专利技术所述的盐酸头孢唑兰的纯化方法，解决了盐酸头孢唑兰溶残超标问题，制成高纯度的盐酸头孢唑兰，减少其作为药物的副作用，降低了药物剂量，同时该纯化方法易于工业化生产。
具体实施方式
[0024]为对本专利技术中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢唑兰的纯化方法，其特征在于：依次包括以下步骤：(1)盐酸头孢唑兰粗品与一元碱以1:2.1
‑
3.0摩尔比混合，生成头孢唑兰盐溶液；(2)将所述头孢唑兰盐溶液过滤掉固体杂质，再加入盐酸调节pH至中性后，加水析出头孢唑兰固体；(3)将析出的头孢唑兰固体和盐酸反应制成盐酸头孢唑兰初级精品；(4)所述盐酸头孢唑兰初级精品再经真空干燥，制得盐酸头孢唑兰精品。2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰的纯化方法，其特征在于：所述一元碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种。3.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰的纯化方法，其特征在于：所述一元碱的质量浓度为30
‑
80％。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：黄有兴，陆一峰，蔡亲，
申请(专利权)人：海南海灵化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：