一种盐酸头孢唑兰的合成工艺制造技术

本发明专利技术提供一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，包括以下步骤：将头孢唑兰中间体7

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢唑兰的合成工艺


[0001]本专利技术涉及抗菌药
，特别涉及一种盐酸头孢唑兰的合成工艺。

技术介绍

[0002]盐酸头孢唑兰为第四代头孢菌素，耐酶性好，对细菌细胞壁的穿透作用强。用于治疗敏感细菌引起的感染，其抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌均有效。CN108588164A公开盐酸头孢唑兰的制备方法，7
‑
ACP与唑兰活性酯缩合得到唑兰碱粗品，粗品经DMF重结晶后与盐酸成盐得到盐酸头孢唑兰，该方法操作简单，条件易控，易于工业化生产，具有广泛的应用前景，但是反应时间较长，不利于提高药品生产效率，而且随着对原料药质量更高要求，在原料药合成环节减少杂质产生，提高稳定性，具有较大意义，利于提高药品品质。

技术实现思路

[0003]鉴于此，本专利技术提出一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，解决上述技术问题。
[0004]本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0005]一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，包括以下步骤：
[0006](1)将头孢唑兰中间体7
‑
ACP加入甲醇和乙酸乙酯混合溶液，搅拌混合；
[0007](2)控温20
‑
25℃加入油胺环己烷溶液，搅拌混合，再加入头孢唑兰活性酯，控温20
‑
25℃反应3
‑
4小时；
[0008](3)反应结束后用苹果酸调节pH值为6.8
‑
7.0，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入丙酮和乙醇混合溶液，搅拌，过滤去除滤液，真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
[0009](4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1
‑
1.5h，过滤去除滤液，真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
[0010]优选地，步骤(1)中，所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.3
‑
0.5。
[0011]优选地，步骤(1)中，所述头孢唑兰中间体7
‑
ACP与所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液的质量体积比kg/L为1:4
‑
6。
[0012]优选地，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液中油胺的质量百分比为30
‑
40％，余量为环己烷。
[0013]优选地，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液的加入量为所述孢唑兰中间体7
‑
ACP质量的10
‑
12％。
[0014]优选地，步骤(2)中，所述头孢唑兰中间体7
‑
ACP和头孢唑兰活性酯的摩尔比为1:1.1
‑
2.0。
[0015]优选地，步骤(2)，所述搅拌时间为10
‑
20min。
[0016]优选地，步骤(3)中，所述丙酮和乙醇混合溶液中丙酮和乙醇的体积比为1：0.1
‑
0.2。
[0017]优选地，步骤(3)中，所述头孢唑兰中间体7
‑
ACP与所述丙酮和乙醇混合溶液的质量体积比kg/L为1:2
‑
3。
[0018]优选地，步骤(3)，所述搅拌时间为30
‑
40min。
[0019]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0020](1)采用本专利技术的合成方法，获得目标盐酸头孢唑兰不但收率高，而且总杂含量少，最大单杂含量低，有利于将杂质控制在较低范围内，提高原料药的安全性，而且稳定性良好。
[0021](2)采用本专利技术的合成方法，不但反应充分，减少杂质产生，而且有效缩短反应时长，提高反应效率。
具体实施方式
[0022]为了更好理解本专利技术
技术实现思路
，下面提供具体实施例，对本专利技术做进一步的说明。
[0023]本专利技术实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0024]本专利技术实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0025]本专利技术实施例所用的浓盐酸溶液为质量浓度为38％的HCl溶液。
[0026]实施例1
[0027]盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
[0028](1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
[0029](2)控温20
‑
25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
ACP摩尔量的1.1倍，控温20
‑
25℃反应3.0小时；
[0030](3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
[0031](4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
[0032]实施例2
[0033]盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
[0034](1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
ACP加入体积比为1：0.3的甲醇和乙酸乙酯混合溶液4L，搅拌混匀；
[0035](2)控温20
‑
25℃加入30wt％油胺环己烷溶液0.10kg，搅拌10min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
ACP摩尔量的1.1倍，控温20
‑
25℃反应3.0小时；
[0036](3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30
‑
35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.1的丙酮和乙醇混合溶液2L，搅拌30min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
[0037](4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
‑
3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
[0038]实施例3
[0039]盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
[0040](1)将1kg头孢唑兰中间体7
‑
ACP加入体积比为1：0.5的甲醇和乙酸乙酯混合溶液6L，搅拌混匀；
[0041](2)控温20
‑
25℃加入40wt％油胺环己烷溶液0.12kg，搅拌20min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7
‑
ACP摩尔量的1.1倍，控温20
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)将头孢唑兰中间体7
‑
ACP加入甲醇和乙酸乙酯混合溶液，搅拌混合；(2)控温20
‑
25℃加入油胺环己烷溶液，搅拌混合，再加入头孢唑兰活性酯，控温20
‑
25℃反应3
‑
4小时；(3)反应结束后用苹果酸调节pH值为6.8
‑
7.0，水浴30
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35℃减压蒸馏，加入丙酮和乙醇混合溶液，搅拌，过滤去除滤液，真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；(4)将头孢唑兰碱粗品加入6
‑
8℃盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0
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3℃加入丙酮，保温1
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1.5h，过滤去除滤液，真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。2.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.3
‑
0.5。3.根据权利要求2所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述头孢唑兰中间体7
‑
ACP与所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液的质量体积比kg/L为1:4
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6。4.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：路国荣，陆一峰，陈兴禹，
申请(专利权)人：海南海灵化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：