罗替戈汀及其衍生物的抗肿瘤活性和应用制造技术

本发明专利技术提供了罗替戈汀或其衍生物以及包含罗替戈汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。实验显示罗替戈汀对多种人肿瘤细胞具有明显的生长抑制作用，具有广谱的抗肿瘤活性，对食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤有很好的抑制活性，显示罗替戈汀及其衍生物可以成为抗肿瘤药物。瘤药物。瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
罗替戈汀及其衍生物的抗肿瘤活性和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药用途
，具体涉及罗替戈汀或其衍生物的抗肿瘤活性及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]罗替戈汀的英文名称为Rotigotine。其化学名称：5,6,7,8
‑
四氢
‑6‑
[丙基[2
‑
(2
‑
噻吩基)乙基]氨基]‑1‑
萘酚；英文化学名称：1
‑
Naphthalenol, 5,6,7,8
‑
tetrahydro
‑6‑
[propyl[2
‑
(2
‑
thienyl)ethyl]amino]‑
。该化合物的化学式为C
19
H
25
NOS，分子量为315.47，易溶于DMSO，溶解度50 mg/mL (158.49 mM)，不溶于水。研究表明，罗替戈汀是多巴胺受体激动剂，Ki值分别为0.71
ꢁ
nM (多巴胺受体D3)，4
‑
15
ꢁ
nM (多巴胺受体D2、D5、D4)，83
ꢁ
nM (多巴胺受体D1)。罗替戈汀在原代培养的脑细胞中能显著减少THir神经元的数量；能保护多巴胺能神经元免受MPP+毒性，能抑制鱼藤酮产生的ROS进而保护多巴胺能神经元免受鱼藤酮诱导的细胞死亡；罗替戈汀为非麦角类选择性多巴胺受体激动剂,可刺激调节运动的脑区中的尾壳核内的多巴胺受体，而特发性帕金森病和原发性不宁腿综合征都被认为与脑中多巴胺水平下降有关。罗替戈汀通过激动多巴胺受体D3/D2/D1而产生抗帕金森作用,药理研究表明罗替戈汀表现出明显的抗帕金森作用和神经保护作用。罗替戈汀的商品名为Neupro，经FDA批准Neupro贴用于早期帕金森症的治疗。

技术实现思路

[0003]本专利技术采用了以下技术方案：本专利技术提供了一种罗替戈汀或其衍生物、或包含罗替戈汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，其中，所述罗替戈汀如化学结构式（I）所示：（Ⅰ）；所述罗替戈汀衍生物如化学结构式（П）所示：
（П）其中：R1‑
R9分别可选自氢、羟基、氨基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧酰基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8酰基、C6‑
10
芳基、C5‑6环烷基、四氢吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基、Ar
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
O
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
S
‑
C1‑4酰基中的任意一种或几种；进一步的，C1‑8酰基选自直链或支链烷酰基、烯酰基和炔酰基；进一步的，Ar为芳基或取代芳基，Ar优选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并噻唑基中的任意一种或几种；进一步的，所述罗替戈汀或其衍生物包括但不限于其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式；进一步的，所述罗替戈汀或其衍生物包括但不限于其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体；进一步的，所述罗替戈汀或其衍生物包括其药学上可接受的盐类；优选的，所述药学上可接受的盐类包括但不限于盐酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐；进一步的，所述罗替戈汀或其衍生物的药物组合物包括但不限于片剂、注射剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂或栓剂；进一步的，所述罗替戈汀或其衍生物的药物组合物还包括常规抗肿瘤药物；优选的，包括但不限于化学治疗药物、生物靶向治疗药物、代谢类治疗药物或免疫治疗药物；进一步的，所述罗替戈汀或其衍生物的药物组合物的作用包括但不限于抑制肿瘤生长和/或转移；进一步的，所述罗替戈汀或其衍生物的药物组合物用于包括但不限于手术切除、化学治疗或放射治疗；进一步的，所述罗替戈汀或其衍生物的药物组合物用于包括但不限于食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤的预防和/或治疗；更进一步的，对食管癌的抑制作用包括对食管癌细胞EC109的抑制作用；更进一步的，对甲状腺癌细胞的抑制作用包括对甲状腺癌细胞TPC
‑
1的抑制作用；更进一步的，对鼻咽癌的抑制作用包括对鼻咽癌细胞5
‑
8F的抑制作用；
更进一步的，对肾癌的抑制作用包括对肾透明细胞腺癌786
‑
O的抑制作用；更进一步的，所述对宫颈癌的抑制作用包括对宫颈癌细胞SiHa的抑制作用；更进一步的，对胶质瘤细胞的抑制作用包括对胶质瘤细胞U251的抑制作用；更进一步的，对前列腺癌细胞的抑制作用包括对前列腺癌细胞PC
‑
3的抑制作用；更进一步的，所述对乳腺癌的抑制作用包括对乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231 LM2的抑制作用；更进一步的，所述对卵巢癌的抑制作用包括对卵巢癌细胞A2780的抑制作用；更进一步的，所述对肺癌的抑制作用包括对肺癌细胞A549的抑制作用；更进一步的，所述对肠癌的抑制作用包括对肠癌细胞HCT116的抑制作用；更进一步的，对肝癌的抑制作用包括对肝癌细胞SMMC
‑
7721的抑制作用；更进一步的，所述胃癌的抑制作用包括对胃癌细胞SGC
‑
7901的抑制作用；更进一步的，所述对黑色素瘤的抑制作用包括对黑色素瘤细胞A375的抑制作用；更进一步的，对胰腺癌的抑制作用包括对胰腺癌细胞Panc
‑
1的抑制作用；更进一步的，所述对白血病的抑制作用包括对白血病细胞HL60的抑制作用；更进一步的，所述对淋巴癌的抑制作用包括对淋巴癌细胞MINO的抑制作用。
[0004]有益效果本专利技术涉及罗替戈汀或其衍生物的抗肿瘤活性及其在制备抗肿瘤药物中的新用途。罗替戈汀具有明显而广谱的抗肿瘤活性，对体外培养的多种人体肿瘤细胞如食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤细胞具有抑制作用。本专利技术所涉及的罗替戈汀或其衍生物可被用于制备抗肿瘤药物和预防肿瘤的发生、转移。
附图说明
[0005]图1表示不同浓度的罗替戈汀处理食管癌细胞EC109 24h及48h的生长抑制曲线；图2表示不同浓度的罗替戈汀处理甲状腺癌细胞系TPC
‑
1 24h及48h的生长抑制曲线；图3表示不同浓度的罗替戈汀处理鼻咽癌细胞5
‑
8F 24h及48h的生长抑制曲线；图4表示不同浓度的罗替戈汀处理肾透明细胞腺癌细胞786
‑
O 24h及48h的生长抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.罗替戈汀或其衍生物、或包含罗替戈汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述罗替戈汀如化学结构式（I）所示：（Ⅰ）所述罗替戈汀衍生物如化学结构式（П）所示：（П）其中：R1‑
R9分别可选自氢、羟基、氨基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧酰基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8酰基、C6‑
10
芳基、C5‑6环烷基、四氢吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基、Ar
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
O
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
S
‑
C1‑4酰基中的任意一种或几种；进一步的，C1‑8酰基选自直链或支链烷酰基、烯酰基和炔酰基；进一步的，Ar为芳基或取代芳基，Ar优选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并噻唑基中的任意一种或几种。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述罗替戈汀或其衍生物包括但不限于其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述罗替戈汀或其衍生物包括但不限于其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述罗替戈汀或其衍生物包括其药学上可接受的盐类；优选的，所述药学上可接受的盐类包括但不限于盐酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋
酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物或药物组合物包括但不限于片剂、注射剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂或栓剂。6.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述药物还包括常规抗肿瘤药物；优选的，包括但不限于化学治疗药物、生物靶向治疗药物、代谢类治疗药物或免疫治疗药物。7.根据权利要求1
‑
3、5任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的作用...

【专利技术属性】
技术研发人员：王春刚，
申请(专利权)人：万宜合药业海南有限责任公司，
类型：发明
国别省市：