用于治疗和预防肾病和脂肪肝病的方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗肾病、延缓肾病、减慢肾病进程和/或预防肾病的方法，所述方法包括向有需要的受检者施用治疗学上的有效量的协同治疗，所述协同治疗包含如下物质、由如下物质组成或基本上由如下物质组成：(a)卡格列净和(b)一种或多种ACE抑制剂或一种或多种ARB或一种或多种PPAR

【技术实现步骤摘要】
用于治疗和预防肾病和脂肪肝病的方法
[0001]本申请是与母案专利技术名称相同的分案申请，母案的中国申请号是201580006608.8，国际申请号是PCT/US2015/013644，申请日是2015年1月30日。
[0002]相关申请的交叉引用本申请要求提交于2014年1月31日的美国临时申请61/934,003以及提交于2014年3月6日的美国临时申请61/948,882的权益，其全文以引用方式并入本文。


[0003]本专利技术涉及用于治疗肾病、延缓肾病、减慢肾病进程和/或预防肾病的方法，该方法包括向有需要的受检者施用治疗学上的有效量的协同治疗，该协同治疗包含如下物质、由如下物质组成或基本上由如下物质组成：(a)卡格列净和(b)一种或多种ACE抑制剂或一种或多种ARB。
[0004]本专利技术还涉及用于治疗脂肪肝病（例如NAFLD或NASH）、延缓脂肪肝病、减慢脂肪肝病进程和/或预防脂肪肝病的方法，该方法包括向有需要的受检者施用治疗学上的有效量的卡格列净。本专利技术还涉及用于治疗脂肪肝病（例如NAFLD或NASH）、延缓脂肪肝病、减慢脂肪肝病进程和/或预防脂肪肝病的方法，该方法包括向有需要的受检者施用治疗学上的有效量的协同治疗，该协同治疗包含如下物质、由如下物质组成或基本上由如下物质组成：(a)卡格列净和(b)一种或多种ACE抑制剂或一种或多种ARB或一种或多种PPAR
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γ激动剂。

技术介绍

[0005]肾是位于背部中央附近的豆形器官。每个肾内约有一百万个称为肾单位的微小结构，它们能过滤血液。这些肾单位清除废物和多余的水，使之变成尿液。肾单位的损伤是肾病的重要形式。该损伤可使肾无法清除废物。一些损伤，例如与过度滤过相关的损伤最初通常没有明显症状，但可在数年内缓慢发生。
[0006]“过度滤过性假说”意味着对有限肾储备的过度需求引起了肾的适应性变化及最终病理变化，最后导致“肾单位衰竭”。在单个肾单位水平上，据推测过度滤过是从肾小球内高血压引起白蛋白尿并随后引起降低的肾小球滤过率(GFR)的事件链中的早期环节。在此基础上，过度滤过因此代表了后续肾损伤的风险，并可归类为肾病理现象的早期表现，通常称为过度滤过阶段。这种肾过度滤过可引起早期肾小球病变和微量白蛋白尿，微量白蛋白尿本身又可引起大量白蛋白尿和终末期肾病。
[0007]过度滤过对肾功能衰退的影响已在肾移植受者和供者中及因获得性肾病而切除单肾的患者中、而且在患有糖尿病的患者中受到最透彻地评估（Magee等人，Diabetologia 2009; 52:691
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697）。理论上，功能性肾单位数量的任何降低将引起适应性肾小球过度滤过，不论是遗传学上诱发、由外科手术诱发，还是由获得性肾病诱发。此外，已表明，即使肾实质是完整的（例如，在糖尿病的情况下），过度滤过也会在某些病理生理状况下发生。因此，医疗上需要以良好疗效对肾过度滤过性损伤进行干预。
[0008]肌酸酐是磷酸肌酸在肌肉组织中的分解产物，并且通常在机体中以恒定速率产
生。血清肌酸酐是肾健康状况的重要指标，因为它是肌肉代谢的易测副产物，并通过肾稳定不变地分泌。从血液中清除肌酸酐的过程首要由肾负责，肾主要采取肾小球过滤，以及近端肾小管分泌的方式进行该过程。一般很少发生或不会发生肾小管对肌酸酐的重吸收。如果肾中过滤不足，则血液肌酸酐水平会升高。因此，血液和尿液中的肌酸酐水平可用于计算肌酸酐清除率(CrCl)，该值与肾小球滤过率(GFR)相关联。还可单独使用血液肌酸酐水平来估算GFR (eGFR)。GFR因是肾功能的量度，而在临床上很重要。当连同尿素一起解读肌酸酐的血液（血浆）浓度时，可进行肾功能的替代估算。BUN与肌酸酐比率（血尿素与肌酸酐的比率）可指示除肾固有的那些问题之外的其他问题；例如，尿素水平与肌酸酐不成比例地升高可指示肾前性问题，诸如血容量减少。
[0009]仅在功能性肾单位发生显著损伤时，才会观察到血液肌酸酐水平的升高。通过计算估算肾小球滤过率(eGFR)得出肾功能的估值。可使用血清肌酸酐浓度准确地计算eGFR。人血清肌酸酐的典型参考值范围是：女性0.5至1.0mg/dl（约45
‑
90
µ
mol/l），男性0.7至1.2mg/dl (60
‑
110
µ
mol/l)。血清肌酸酐水平随时间推移的趋势一般比绝对肌酸酐水平更重要。
[0010]当服用ACE抑制剂(ACEi)或血管紧张素II受体拮抗剂（或血管紧张素受体阻断剂，ARB）时，肌酸酐水平可适度升高。同时使用ACE抑制剂和ARB会使肌酸酐水平升高到比单独使用这两种药物时更高的程度。使用ACE抑制剂或ARB时该水平预计会升高<30%。
[0011]白蛋白尿是尿液中存在白蛋白的病症。健康个体的肾能过滤白蛋白。当肾无法正常地从尿液中过滤大分子（诸如白蛋白）时，白蛋白会分泌到尿液中，并通常是肾损伤或盐摄入量过多的体征。白蛋白尿还可在患有长期糖尿病（I (1)型或II (2)型糖尿病）的患者中发生。尿白蛋白可通过试纸条测量，或作为在24小时期间采集的总尿液体积中分泌的蛋白量而直接测量。
[0012]当肾小球对白蛋白有异常高的渗透性，因而肾渗漏少量白蛋白到尿液中时，会出现微量白蛋白尿。当24小时期间的尿白蛋白水平在30mg至300mg的范围内时，则会指示作为糖尿病性肾病病症的微量白蛋白尿。
[0013]微量白蛋白尿的替代指标是血清中的肌酸酐水平及白蛋白与肌酸酐的比率。白蛋白/肌酸酐比率(ACR)和微量白蛋白尿被定义为ACR ≥3.5mg/mmol（女性）或≥2.5mg/mmol（男性），或在两种物质均按质量测量的情况下，被定义为ACR在30
µ
g白蛋白/mg肌酸酐与300
µ
g白蛋白/mg肌酸酐之间。
[0014]微量白蛋白尿可为肾病的发展及进程的重要预后标志，对于患有糖尿病或高血压的患者而言尤为如此。微量白蛋白尿也是亚临床心血管疾病的指标、血管内皮功能不全的标志以及形成静脉血栓的风险因素。
[0015]糖尿病性肾病是糖尿病的微血管并发症之一，并且其特征在于白蛋白尿持续存在以及肾功能逐渐衰退。高血糖是糖尿病性肾病发作及进程推进的重要因素。
[0016]人们已充分了解患有T1DM（1型糖尿病）的患者中糖尿病性肾病的临床进程的特征。起初，可以观察到过度滤过并伴有肾小球滤过率(GFR)增加以及肾血浆流量升高。元分析发现，患有T1DM的患者若存在过度滤过的病症，则会使微量白蛋白尿或大量白蛋白尿发生的风险增加到两倍以上。该阶段之后出现GFR下降并发生微量白蛋白尿（被定义为≥30mg/天（或20
µ
g/min）且<300mg/24h（或<200
µ
g/min）的尿白蛋白分泌），这可伴随血压的升
高。之后在疾病进程中，随着GFR继续下降，接着会出现明显的蛋白尿（即，大量白蛋白尿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗或预防肾病的方法，所述方法包括向有需要的受检者施用治疗学上的有效量的协同治疗，所述协同治疗包含(a)卡格列净和(b)一种或多种ACE抑制剂或一种或多种ARB。2.一种用于治疗微量白蛋白尿（尿白蛋白水平升高）的方法，所述方法包括向有需要的受检者施用治疗学上的有效量的协同治疗，所述协同治疗包含如下物质、由如下物质组成或基本上由如下物质组成：(a)卡格列净与(b)一种或多种ACE抑制剂或一种或多种ARB的组合。3.一种用于降低尿白蛋白水平的方法，所述方法包括向有需要的受检者施用治疗学上的有效量的协同治疗，所述协同治疗包含如下物质、由如下物质组成或基本上由如下物质组成：(a)卡格列净与(b)一种或多种ACE抑制剂或一种或多种ARB的组合。4.一种用于降低白蛋白/肌酸酐比率(ACR)的方法，所述方法包括向有需要的受检者施用治疗学上的有效量的协同治疗，所述协同治疗包含如下物质、由如下物质组成或基本上由如下物质组成：(a)卡格列净与(b)一种或多种ACE抑制剂或一种或多种ARB的组合。5.一种用于治疗或预防肾过度滤过性损伤的方法，所述方法包括向有需要的受检者施用协同治疗，所述协同治疗包含治疗学上的有效量的(a)卡格列净与(b)一种或多种ACE抑制剂或一种或多种ARB的组合。6.一种用于治疗或预防选自由以下项组成的组中的病症或疾病的方法：过度滤过性糖尿病性肾病、肾过度滤过、肾小球过度滤过、肾同种异体移植过度滤过、代偿性过度滤过、过度滤过性慢性肾病、过度滤过性急性肾衰竭和肥胖症，所述方法包括向有需要的受检者施用协同治疗，所述协同治疗包含治疗学上的有效量的(a)卡格列净和(b)一种或多种ACE抑制剂或ARB。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的受检者经诊断患有以下病症，或表现出一种或多种以下病症的症状：(a) 糖尿病，无论任何类型；(b) 慢性肾病(CKD)；(c) 急性肾衰竭(ARF)；(d) 肾移植受者；(e) 肾移植供者；或(f) 单侧肾全部或部分切除的患者；或(g) 肾病综合征。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的受检者经诊断患有糖尿病，或表现出糖尿病的症状。9. 根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的受检者经诊断患有1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病(maturity onset diabetes of the youth，MODY)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)或糖尿病前期，或表现出所述疾病的症状。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的受检者经诊断患有2型糖尿病，或表现出所述疾病的症状。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的受检者经诊断患有2型糖尿病和血糖控制不充分，或表现出所述疾病的症状。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的受检者经诊断患有2型糖尿病和糖尿病性肾病，或表现出所述疾病的症状。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的受检者是所测GFR等于或大于125mL/min/1.73m2的患者。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的受检者是所测GFR等于或大于140mL/min/1.73m2的患者。15. 根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的受检者是：(1) 诊断出患有选自由以下项组成的组中的一种或多种病症的个体：超重、肥胖症、内脏型肥胖和腹部肥胖；或(2) 表现出以下病征中的一种、两种或更多种的个体：(a) 空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于约100mg/dL，尤其是大于约125mg/dL；(b) 餐后血浆葡萄糖等于或大于约140mg/dL；(c) HbA1c值等于或大于约7.0%；(3) 存在以下病症中的一种、两种、三种或更多种的个体：(a) 肥胖症、内脏型肥胖和/或腹部肥胖，(b) 血液甘油三酯水平等于或大于约150mg/dL，(c) 女性患者的血液HDL
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胆固醇水平小于约40mg/dL，男性患者的血液HDL
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胆固醇水平小于约50mg/dL，(d) 收缩压等于或大于约130mm Hg，舒张压等于或大于约85mm Hg，(e) 空腹血糖水平等于或大于约100mg/dL；或(4) 患有肥胖症的个体。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述卡格列净以结晶半水合物形式存在。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述卡格列净以约100mg至约300mg范围内的量施用。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述ACE抑制剂选自由以下项组成的组：贝那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、咪达普利和雷米普利。19.根据权利要求1所述的方法，其中所述ACE抑制剂选自由以下项组成的组：依那普利、咪达普利、赖诺普利和雷米普利。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述ARB选自由以下项组成的组：坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦。21.根据权利要求1所述的方法，其中所述ARB选自由以下项组成的组：厄贝沙坦和氯沙坦。22.一种用于治疗或预防脂肪肝病的方法，所述方法包括向有需要的受检者施用治疗学上的有效量的协同治疗，所述协同治疗包含(a)卡格列净和(b)一种或多种ACE抑制剂或一种或多种ARB。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述脂肪肝病选自由以下项组成的组：酒精性单纯性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纤维化和非酒精性肝硬化。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述脂肪肝病选自由以下项组成的组：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝纤维化和非酒精性肝硬化。25.根据权利要求22所述的方法，其中所述脂肪肝病选自由以下项组成的组：NAFLD和NASH。26.根据权利要求22所述的方法，其中所述有需要的受检者经诊断患有糖尿病，或表现出糖尿病的症状。27.根据权利要求22所述的方法，其中所述有需要的受检者经诊断患有1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)或糖尿病前期，或表现出所述疾病的症状。28.根据权利要求22所述的方法，其中所述有需...

【专利技术属性】
技术研发人员：KS尤斯金，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：