用于治疗皮肤疾病噻吩基苯胺化合物制造技术

本文提供了化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法、以及使用该化合物和组合物在治疗对象的疾病或病症的方法，其中对象需要MEK抑制剂,其中该化合物是根据式(I)的化合物：其中R1、R2、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤疾病噻吩基苯胺化合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2018年11月20日提交的美国临时申请第62/769,832号的优先权，出于所有目的将其全部内容并入本文。专利技术背景
[0002]1型神经纤维瘤病(NF1)发生于约1：3500的新生儿中，是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因疾病之一。临床上，NF1疾病的特征是存在良性外周神经肿瘤，称为神经纤维瘤，涉及NF1基因中双等位基因突变的雪旺(Schwann)细胞，以及其他肿瘤和非肿瘤表现。参见Jousma等.小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62：1709
‑
1716,2015。NF1与几种皮肤疾病相关，包括皮肤神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤；咖啡牛乳色斑(Caf
éꢀ
au lait spot)；和腋下和腹股沟的雀斑。皮肤神经纤维瘤发生在超过95％的NF1患者中，并可以出现在身体的任何地方，导致瘙痒、刺激、感染、身体疼痛和毁容。而且，皮肤神经纤维瘤与社交隔离和焦虑有关。
[0003]NF1是由一个或多个NF1(一种使RAS通路失活的基因)中种系突变引起的。因为NF1基因编码Ras
‑
GAP蛋白，NF1缺失导致高Ras
‑
GTP。因此，NF1的研究集中聚焦在检测Ras信号通路(包括Ras
‑
MAPK级联)中的抑制剂。参见Jousma等小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62：1709
‑
1716,2015。根据它们的MAPK模块(module)，已确定并命名了四种不同的MAPK级联。参见Akinleye等.血液学与肿瘤学杂志(Journal of Hematology&Oncology)6:27,2013。MEK蛋白属于一个酶家族，其在四种MAP激酶信号通路中，它们位于各自特定的MAPK靶点的上游。这些MEK蛋白中的两个(MEK1和MEK2)密切相关，参与这一信号通路级联。MEK1和MEK2的抑制剂已显示出能有效地抑制Ras下游的MEK信号转导，从而为靶向MEK治疗NF1提供了有力的理论基础。参见Rice等.医药化学通讯(Medicinal Chemistry Letters)3:416
‑
421,2012。
[0004]目前可用的MEK抑制剂设计成具有用于全身递送的口服生物利用度，并且与显著的副作用相关，包括左室射血分数降低、肌酸磷酸激酶升高、肺炎、肾功能衰竭、腹泻、感染、荨麻疹(uticaria)和斑丘疹，所有这些都是剂量限制或需要永久停用的。此外，临床试验显示长时间高剂量使用MEK抑制剂会产生副作用。参见Huang等.眼部药理学和治疗学杂志(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)25:519
–
530,2009.例如，PD0325901(一种正在进行临床试验的MEK抑制剂)表现出了与共济失调、意识模糊和晕厥相关的神经副作用。此外，全身暴露于MEK抑制剂还观察到一些其他副作用，包括：痤疮样皮疹、CPK升高、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和疲劳。因此，需要治疗NF1相关的皮肤神经纤维瘤的MEK的疗法，以限制这些严重的副作用。

技术实现思路

[0005]在一个方面中，本文提供的是式(I)化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物，和/或其药学上可接受的盐，其中：R1为
‑
OR4、
‑
NR5R
5a
、
‑
N(OR
5b
)R
5a
或未取代或被一或两个R7所取代的N
‑
连接杂环烷基；R2为卤素、C1‑
C6烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；R
2a
为卤素或C1‑
C6烷基；R3为氰基、
‑
C(O)NR8R
8a
或
‑
C(O)R6；R
3a
为氢、卤素、C1‑
C6烷基；或R3和R
3a
共同形成
‑
CH2CH2C(O)
‑
或
‑
CH2CH2CH2C(O)
‑
，其中每一个为未取代的或被一个或两个R9取代的；R4、R5和R
5b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基或R
10
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基，其中所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基基团中的每一个为未取代的或被1至6个R7所取代；R
5a
为氢或C1‑
C6烷基；R6为氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C8环烷基或杂环烷基；各个R7独立地为卤素、羟基、氧代基(oxo)、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
羟基烷基、C1‑
C6卤代烷基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基或二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基；和R8和R
8a
独立地为氢或C1‑
C6烷基；各个R9独立地为C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基或C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基；R
10
为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、羟基氨基或N
‑
C1‑
C6烷基羟基氨基；和前提条件是，所述化合物不是2
‑
(2
‑
氟
‑4‑
碘苯基氨基)
‑
5,5
‑
二甲基
‑7‑
氧代
‑
4,5,6,7
‑
四氢苯并[b]噻吩
‑3‑
甲酰胺。
[0006]在第二方面，本文提供本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其立体异构体、立体异构体的混合物，和/或其药学上可接受的盐，其中：R1为
‑
OR4、
‑
NR5R
5a
、
‑
N(OR
5b
)R
5a
或未取代或被一或两个R7所取代的N
‑
连接杂环烷基R2为卤素、C1‑
C6烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；R
2a
为卤素或C1‑
C6烷基；R3为氰基、
‑
C(O)NR8R
8a
或
‑
C(O)R6；R
3a
为氢、卤素、C1‑
C6烷基；或R3和R
3a
共同形成
‑
CH2CH2C(O)
‑
或
‑
CH2CH2CH2C(O)
‑
，其中每一个为未取代的或被一个或两个R9取代的；R4、R5和R
5b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基或R
10
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基，其中所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基基团中的每一个为未取代的或被一至六个R7所取代；R
5a
为氢或C1‑
C6烷基；R6为氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C8环烷基或杂环烷基；各个R7独立地为卤素、羟基、氧代基(oxo)、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
羟基烷基、C1‑
C6卤代烷基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基或二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基；和R8和R
8a
独立地为氢或C1‑
C6烷基；各个R9独立地为C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基或C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基；R
10
为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、羟基氨基或N
‑
C1‑
C6烷基羟基氨基；和前提条件是，所述化合物不是2
‑
(2
‑
氟
‑4‑
碘苯基氨基)
‑
5,5
‑
二甲基
‑7‑
氧代
‑
4,5,6,7
‑
四氢苯并[b]噻吩
‑3‑
甲酰胺。2.如权利要求1所述的化合物，具有式Ia所示结构：3.如权利要求1所述的化合物，具有式Ib所示结构：
4.如权利要求1所述的化合物，具有式Ic所示结构：5.如权利要求1或3所述的化合物，其特征在于，R8和R
8a
为氢。6.如权利要求1或4所述的化合物，其特征在于，R6为氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。7.如权利要求1、4和6中任一项所述的化合物，其特征在于，R6为C1‑
C6烷基。8.如权利要求1、4和6
‑
7中任一项所述的化合物，其特征在于，R6为甲基、乙基、丙基或丁基。9.如权利要求1、4和6中任一项所述的化合物，其特征在于，R6为C1‑
C6卤代烷基。10.如权利要求1、4、6和9中任一项所述的化合物，其特征在于，R6为三氟甲基。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其特征在于，R
3a
为氢。12.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其特征在于，R
3a
为卤素。13.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其特征在于，R
3a
为C1‑
C6烷基。14.如权利要求1
‑
10和13中任一项所述的化合物，其特征在于，R
3a
为甲基。15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R
3a
共同形成
‑
CH2CH2C(O)
‑
或
‑
CH2CH2CH2C(O)
‑
，其中每一个为未取代的或被一个或两个R9取代的。16.如权利要求1或15所述的化合物，具有式(Id
‑
1)或(Id
‑
2)所示结构：17.如权利要求1或15所述的化合物，具有式(Ie
‑
1)或(Ie
‑
2)所示结构：
18.如权利要求1和15
‑
17中任一所项述的化合物，其特征在于，各个R9独立地为C1‑
C6烷基。19.如权利要求1和15
‑
17中任一项所述的化合物，其特征在于，R9为不存在。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为卤素或C1‑
C6烷基。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为卤素。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为碘。23.如权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为C1‑
C6烷基。24.如权利要求1
‑
20和23中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为CH3。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，其特征在于，R
2a
为卤素。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其特征在于，R
2a
为氟。27.如权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，其特征在于，R
2a
为C1‑
C6烷基。28.如权利要求1
‑
24和27中任一项所述的化合物，其特征在于，R
2a
为甲基。29.如权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
OR4、
‑
NR5R
5a
或
‑
N(OR
5b
)R
5a
。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
OR4且R4为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基，其中所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基中的每一个为未取代的或被1至6个R7所取代且各个R7独立地为羟基或C1‑
C6烷基。31.如权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
OR4且R4为C1‑
C6烷基。32.如权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
OR4且R4为C1‑
C6羟基烷基。33.如权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
OR4且R4为R
10
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基；以及R
10
为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基或羟基氨基。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：恩福莱克逊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：