包括噻吩中心环的SREBP抑制剂制造技术

本文提供了包括三环核心的化合物，如式(I)、式(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括噻吩中心环的SREBP抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年1月28日提交的美国临时申请第62/797,759号的权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。


[0003]本公开涉及包括三环核心的化合物、其用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)途径的组分如SREBP或SREBP裂解激活蛋白(SCAP)的用途，以及其在治疗病状和病症的治疗方法中的用途。

技术介绍

[0004]SREBP是膜结合转录因子，其调节胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的生物合成以及脂质摄取。脂肪酸和脂质是能量的来源和许多生物结构(如细胞的脂质膜)的重要组分。胆固醇是生物过程和结构的重要组分。在哺乳动物中，存在三种已知的SREBP同种型：SREBP
‑
1a、SREBP
‑
1c和SREBP
‑
2。SREBP
‑
1a控制着参与脂肪酸、甘油三酯、磷脂和胆固醇的产生的广泛的靶基因。SREBP
‑
1c主要激活控制脂肪酸和甘油三酯合成的基因。SREBP
‑
2激活参与胆固醇代谢调节剂合成的基因，这已在小鼠、人类和果蝇研究中得到证实。SREBP的活性由SREBP裂解激活蛋白(SCAP)调节，所述SCAP将SREBP从内质网转运到高尔基体(Golgi apparatus)，在所述高尔基体中SREBP被蛋白水解裂解，从而释放转录因子结构域。
[0005]由SREBP和SCAP调节的途径与代谢紊乱有关，如高血压、血脂异常、肥胖症、2型糖尿病、胰岛素抵抗、脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。例如，NASH是由于脂肪在肝脏中堆积而引起的肝脏炎症和肝细胞气球样变，所述肝脏炎症和肝细胞气球样变会导致肝损伤，如肝硬化。NASH也可能与其它代谢紊乱相关，如胰岛素抵抗和代谢综合征。
[0006]脂肪酸、胆固醇和甘油三酯的代谢也可能与如癌症等过度增殖性病症有关。癌细胞致癌性转化的一个特性是代谢从分解代谢过程转变为合成代谢过程。许多癌症需要脂肪酸和其它脂质(如胆固醇)以及类固醇(如雄激素)的合成。因此，SREBP途径的组分可能在过度增殖性病症(如前列腺癌)中起作用。SREBP
‑
1c是脂肪酸生物合成的主要转录调节剂，此转录因子的表达可以被前列腺癌细胞中的雄激素和表皮生长因子刺激。SREBP
‑
1c的过表达可能会驱动前列腺癌细胞的致瘤性和侵袭性。除了调节雄激素合成外，SREBP
‑
2本身也在雄激素产生的直接反馈回路中由雄激素调节。然而，前列腺癌细胞的胆固醇稳态失调，导致胆固醇积聚和增殖增加。胆固醇水平的这种增加已被证明是由SREBP
‑
2活性增加的调节驱动的。SREBP
‑
2表达在疾病进展期间增加，并且在去势后与之前相比显著更高。
[0007]调节SREBP途径的组分(如SCAP或SREBP)是治疗如代谢疾病和癌症等病症的重要治疗方法。因此，需要能够抑制SREBP途径的组分(如SREBP和SCAP)的化合物。

技术实现思路

[0008]在一些方面，本文提供了一种式(II)化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
[0011]X为S且Y为
‑
CR
6a
，或者Y为S且X为
‑
CR
6b
；
[0012]其中当X为S且Y为
‑
CR
6a
时，R1是
‑
NR7C(O)NR8R9、
‑
NR7S(O)2NR8R9、
‑
NR7C(O)OR9、
‑
NR7S(O)2R9、
‑
SR9、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NR7C(S)NR8R9、
‑
NR7C(O)SR9或
‑
NR8R9；并且
[0013]其中当Y为S且X为
‑
CR
6b
时，R1是
‑
NR7C(O)NR8R9、
‑
NR7S(O)2NR8R9、
‑
NR7C(O)OR9、
‑
SR9、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NR7C(S)NR8R9、
‑
NR7C(O)SR9或
‑
NR8R9；
[0014]R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中R7、R8和R9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
OR
10
、
‑
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
C(O)R
10
、
‑
NR
10
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
R
10
、
‑
S(O)2NR
10
R
10
、
‑
NR
10
S(O)2R
10
、
‑
S(O)
m1
R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
C(O)R
10
和
‑
(OR
21
)
n6
OR
10
；
[0015]或者R8和R9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
OR
10
、
‑
C(O)NR
10
R
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：X为S且Y为
‑
CR
6a
，或者Y为S且X为
‑
CR
6b
；其中当X为S且Y为
‑
CR
6a
时，R1是
‑
NR7C(O)NR8R9、
‑
NR7S(O)2NR8R9、
‑
NR7C(O)OR9、
‑
NR7S(O)2R9、
‑
SR9、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NR7C(S)NR8R9、
‑
NR7C(O)SR9或
‑
NR8R9；并且其中当Y为S且X为
‑
CR
6b
时，R1是
‑
NR7C(O)NR8R9、
‑
NR7S(O)2NR8R9、
‑
NR7C(O)OR9、
‑
SR9、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NR7C(S)NR8R9、
‑
NR7C(O)SR9或
‑
NR8R9；R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中R7、R8和R9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
OR
10
、
‑
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
C(O)R
10
、
‑
NR
10
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
R
10
、
‑
S(O)2NR
10
R
10
、
‑
NR
10
S(O)2R
10
、
‑
S(O)
m1
R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
C(O)R
10
和
‑
(OR
21
)
n6
OR
10
；或者R8和R9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
OR
10
、
‑
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
C(O)R
10
、
‑
NR
10
C(O)OR
10
、
‑
NR
10
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
R
10
、
‑
S(O)2NR
10
R
10
、
‑
NR
10
S(O)2R
10
、
‑
S(O)
m1
R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
C(O)R
10
和
‑
(OR
21
)
n6
OR
10
；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
OR
16
、
‑
C(O)NR
16
R
16
、
‑
NR
16
C(O)R
16
、
‑
NR
16
C(O)OR
16
、
‑
NR
16
C(O)NR
16
R
16
、
‑
NR
16
S(O)2R
16
和
‑
S(O)
n3
R
16
；其中每个R
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；并且每个n3独立地为0、1或2；n1为0、1或2；每个R2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
OR
11
、
‑
C(O)NR
11
R
11
、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
NR
11
C(O)NR
11
R
11
、
‑
NR
11
R
11
、
‑
S(O)2NR
11
R
11
、
‑
NR
11
S(O)2R
11
、
‑
S(O)
m2
R
11
、
‑
NR
11
C(O)OR
11
、
‑
C(O)OR
11
和
‑
C(O)R
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；R4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
OR
12
、
‑
C(O)NR
12
R
12
、
‑
NR
12
C(O)NR
12
R
12
、
‑
S(O)2NR
12
R
12
、
‑
S(O)
m3
R
12
或
‑
C(O)R
12
；n2为0、1、2或3；每个R5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
OR
13
、
‑
C(O)NR
13
R
13
、
‑
S(O)2NR
13
R
13
、
‑
S(O)
m4
R
13
或
‑
C(O)R
13
；或者R4和一个R5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中R4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；R5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由R4和一个R5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、
‑
OR
14
、
‑
C(O)OR
14
、
‑
C(O)NR
14
R
14
、
‑
NR
14
C(O)R
14
、
‑
NR
14
C(O)NR
14
R
14
、
‑
NR
14
R
14
、
‑
S(O)2NR
14
R
14
、
‑
NR
14
S(O)2R
14
、
‑
S(O)
m4
R
14
、
‑
C(O)R
14
和
‑
OC(O)R
22
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
C(O)OR
17
、
‑
C(O)NR
17
R
17
、
‑
NR
17
C(O)R
17
、
‑
NR
17
C(O)NR
17
R
17
、
‑
NR
17
R
17
、
‑
S(O)2NR
17
R
17
、
‑
NR
17
S(O)2R
17
、
‑
S(O)
n4
R
17
、
‑
C(O)R
17
和
‑
(OR
18
)
n5
OR
17
，其中每个R
17
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个R
18
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；R
22
独立地为
‑
R
23
N(R
24
)2或
‑
(CH2CH2‑
O
‑
)
n8
CH3，其中每个R
23
是(C1‑
C6)亚烷基；每个R
24
独立地为H或
‑
CH3；并且每个n8独立地为2到8的整数；R3、R
6a
和R
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和
‑
OR
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；每个R
10
、R
11
、R
14
和R
15
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；两个R
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个R
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个R
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；每个R
12
和R
13
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，或者两个R
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个R
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
C(O)OR
19
、
‑
C(O)NR
19
R
19
、
‑
NR
19
C(O)R
19
、
‑
NR
19
C(O)NR
19
R
19
、
‑
NR
19
R
19
、
‑
S(O)2NR
19
R
19
、
‑
NR
19
S(O)2R
19
、
‑
S(O)
n6
R
19
、
‑
C(O)R
19
和
‑
(OR
20
)
n7
OR
19
，其中每个R
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个R
20
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；每个R
21
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；每个n6独立地为1到5的整数；并且每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。2.一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：X为S且Y为
‑
CR
6a
，或者Y为S且X为
‑
CR
6b
；其中当X为S且Y为
‑
CR
6a
时，R1是
‑
NR7C(O)NR8R9、
‑
NR7S(O)2NR8R9、
‑
NR7C(O)OR9、
‑
NR7S(O)2R9、
‑
SR9、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NR7C(S)NR8R9、
‑
NR7C(O)SR9或
‑
NR8R9；并且其中当Y为S且X为
‑
CR
6b
时，R1是
‑
NR7C(O)NR8R9、
‑
NR7S(O)2NR8R9、
‑
NR7C(O)OR9、
‑
SR9、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NR7C(S)NR8R9、
‑
NR7C(O)SR9或
‑
NR8R9；R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中R7、R8和R9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
OR
10
、
‑
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
C(O)R
10
、
‑
NR
10
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
R
10
、
‑
S(O)2NR
10
R
10
、
‑
NR
10
S(O)2R
10
、
‑
S(O)
m1
R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
C(O)R
10
和
‑
(OR
21
)
n6
OR
10
；或者R8和R9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
OR
10
、
‑
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
C(O)R
10
、
‑
NR
10
C(O)OR
10
、
‑
NR
10
C(O)NR
10
R
10
、
‑
NR
10
R
10
、
‑
S(O)2NR
10
R
10
、
‑
NR
10
S(O)2R
10
、
‑
S(O)
m1
R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
C(O)R
10
和
‑
(OR
21
)
n6
OR
10
；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
OR
16
、
‑
C(O)NR
16
R
16
、
‑
NR
16
C(O)R
16
、
‑
NR
16
C(O)OR
16
、
‑
NR
16
C(O)NR
16
R
16
、
‑
NR
16
S(O)2R
16
和
‑
S(O)
n3
R
16
；其中每个R
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；并且每个n3独立地为0、1或2；n1为0、1或2；每个R2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
OR
11
、
‑
C(O)NR
11
R
11
、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
NR
11
C(O)NR
11
R
11
、
‑
NR
11
R
11
、
‑
S(O)2NR
11
R
11
、
‑
NR
11
S(O)2R
11
、
‑
S(O)
m2
R
11
、
‑
NR
11
C(O)OR
11
、
‑
C(O)OR
11
和
‑
C(O)R
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；R4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦可，
申请(专利权)人：卡普勒斯疗法有限责任公司，
类型：发明
国别省市：