包括噻吩中心环的SREBP抑制剂制造技术

本发明专利技术提供化合物(3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括噻吩中心环的SREBP抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月13日提交的美国临时申请62/935,028；2020年1月27日提交的美国临时申请62/966,356；以及2020年7月24日提交的美国临时申请63/056,408的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本公开涉及化合物(3
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氯
‑4‑
(4
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(2
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(2
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羟基丙
‑2‑
基)吡啶
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基)噻吩
‑2‑
基)苯基)(4
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羟基哌啶
‑1‑
基)甲酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素、或其异构体，其用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)途径的组分如SREBP或SREBP裂解激活蛋白(SCAP)的用途，以及其在治疗病症的治疗方法中的用途。

技术介绍

[0004]SREBP是膜结合转录因子，其调节胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的生物合成以及脂质摄取。脂肪酸和脂质是能量的来源和许多生物结构(如细胞的脂质膜)的重要组分。胆固醇是生物过程和结构的重要组分。在哺乳动物中，存在三种已知的SREBP同种型：SREBP
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1a、SREBP
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1c和SREBP
‑
2。SREBP
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1a控制着参与脂肪酸、甘油三酯、磷脂和胆固醇的产生的广泛的靶基因。SREBP
‑
1c主要激活控制脂肪酸和甘油三酯合成的基因。SREBP
‑
2激活参与胆固醇代谢调节剂合成的基因，这已在小鼠、人类和果蝇研究中得到证实。SREBP的活性由SREBP裂解激活蛋白(SCAP)调节，所述SCAP将SREBP从内质网转运到高尔基体(Golgi apparatus)，在所述高尔基体中SREBP被蛋白水解裂解，从而释放转录因子结构域。
[0005]由SREBP和SCAP调节的途径与代谢紊乱有关，如高血压、血脂异常、肥胖症、2型糖尿病、胰岛素抵抗、脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。例如，NASH是由于脂肪在肝脏中堆积而引起的肝脏炎症和肝细胞气球样变，所述肝脏炎症和肝细胞气球样变会导致肝损伤，如肝硬化。NASH也可能与其它代谢紊乱相关，如胰岛素抵抗和代谢综合征。
[0006]脂肪酸、胆固醇和甘油三酯的代谢也可能与如癌症等过度增殖性病症有关。癌细胞致癌性转化的一个特性是代谢从分解代谢过程转变为合成代谢过程。许多癌症需要脂肪酸和其它脂质(如胆固醇)以及类固醇(如雄激素)的合成。因此，SREBP途径的组分可能在过度增殖性病症(如前列腺癌)中起作用。SREBP
‑
1c是脂肪酸生物合成的主要转录调节剂，此转录因子的表达可以被前列腺癌细胞中的雄激素和表皮生长因子刺激。SREBP
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1c的过表达可能会驱动前列腺癌细胞的致瘤性和侵袭性。除了调节雄激素合成外，SREBP
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2本身也在雄激素产生的直接反馈回路中由雄激素调节。然而，前列腺癌细胞的胆固醇稳态失调，导致胆固醇积聚和增殖增加。胆固醇水平的这种增加已被证明是由SREBP
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2活性增加的调节驱动的。SREBP
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2表达在疾病进展期间增加，并且在去势后与之前相比显著更高。
[0007]调节SREBP途径的组分(如SCAP或SREBP)是治疗如代谢疾病和癌症等病症的重要治疗方法。因此，需要能够抑制SREBP途径的组分(如SREBP和SCAP)的化合物。

技术实现思路

[0008]在一些实施方案中，本文提供的是(3
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氯
‑4‑
(4
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(2
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(2
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羟基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)(4
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羟基哌啶
‑1‑
基)甲酮：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0011]在其他实施方案中，本文提供的是药物组合物，其包含化合物1，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
[0012]在又其他实施方案中，本文提供了一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的方法，其是通过使SREBP或使SREBP裂解激活蛋白(SCAP)与化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含上述任一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物接触。在一些实施方案中，SREBP在有需要的受试者中被抑制。
[0013]在某些实施方案中，本文提供了一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白水解激活的方法，其是通过使SREBP裂解激活蛋白(SCAP)与化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体接触来；或包含上述任一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物接触。在一些实施方案中，蛋白水解激活在有需要的受试者中被抑制。
[0014]在其它实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)介导，所述方法是通过向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含上述任一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0015]在其它实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的病症的方法，其是通过向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包含上述任一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0016]在某些实施方案中，本文提供的是化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制备用于在有需要的受试者中抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的药物中的用途。
[0017]在一些实施方案中，本文提供的是化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制备用于在有需要的受试者中抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白水解激活的药物中的用途。
[0018]在一些实施方案中，本文提供了一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白水解激活的方法，其是通过向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包含上述任一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0019]在一些实施方案中，本文提供的是化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体用于在有需要的受试者中抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白水解激活的用途。
[0020]在某些实施方案中，本文提供了化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物(3
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氯
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羟基丙
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基)吡啶
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基)噻吩
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基)苯基)(4
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羟基哌啶
‑1‑
基)甲酮：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以及药学上可接受的赋形剂。3.一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的方法，所述方法包括使所述SREBP或SREBP裂解激活蛋白(SCAP)与权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或权利要求2所述的药物组合物接触。4.一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白水解激活的方法，所述方法包括使SREBP裂解激活蛋白(SCAP)与权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或权利要求2所述的药物组合物接触。5.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)介导，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或权利要求2所述的药物组合物。6.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或权利要求2所述的药物组合物。7.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述SREBP是SREBP
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1。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述SREBP
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1是SREBP
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1a。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述SREBP
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1是SREBP
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1c。10.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述SREBP是SREBP
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2。11.根据权利要求3到10中任一项所述的方法，其中SREBP在有需要的受试者中得到抑制。12.根据权利要求3到11中任一项所述的方法，其中SCAP在有需要的受试者中得到抑制。13.根据权利要求3到12中任一项所述的方法，包括使SREBP或SCAP与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或所述药物组合物接触，其中在使所述SREBP或SCAP与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或所述药物组合物接触之后，一个或多个选自以下的基因的表达降低：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA和ACACB。14.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述病症是代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病变或血脂异常。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述肝病是非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝脏炎症或其组合。17.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述病症是过度增殖性病症。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述过度增殖性病症是癌症。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、皮肤癌、结肠癌、血液系统癌症、胎盘癌、脑癌、肾癌、肺癌或骨癌。20.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述病症是内毒素休克、全身炎症或动脉粥样硬化。21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在用于制造用于在有需要的受试者中抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的药物中的用途。22.根据权利要求21所述的用途，其中所述抑制包括使SREBP接触或使SREBP裂解激活蛋白(SCAP)接触所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在用于制造用于在有需要的受试者中抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的蛋白水解激活的药物中的用途。24.根据权利要求23所述的用途，其中所述抑制包括使SREBP裂解激活蛋白(SCAP)接触所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在用于制造用于治疗有需要的受试者的病症的药物中的用途，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)介导。26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在用于制造用于治疗有需要的受试者的病症的药物中的用途。27.根据权利要求21至25中任一项所述的用途，其中所述SREBP是SREBP
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1。28.根据权利要求27所述的用途，其中所述SREBP
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1是SREBP
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1a。29.根据权利要求27所述的用途，其中所述SREBP
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1是SREBP
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1c。30.根据权利要求21至25中任一项所述的用途，其中所述SREBP是SREBP
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2。31.根据权利要求21到30中任一项所述的用途，其中SREBP在有需要的受试者中得到抑制。32.根据权利要求21到31中任一项所述的用途，其中SCAP在有需要的受试者中得到抑制。33.根据权利要求21到32中任一项所述的用途，其中使SREBP或SCAP与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体接触，并且在使所述SREBP或SCAP与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体接触之后，一个或多个选自以下的基因的表达降低：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、
FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSM...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦可，
申请(专利权)人：卡普勒斯疗法有限责任公司，
类型：发明
国别省市：