放射性标记的伊文思蓝衍生物药物的制备方法及用途技术

本申请涉及一种放射性药物水溶液的制备方法，所述放射性药物水溶液包括经伊文思蓝(EB)片段修饰的靶向分子与放射性金属核素形成的络合物和稳定剂，所述稳定剂优选为龙胆酸、乙醇、甲硫氨酸中的一种或两种以上。甲硫氨酸中的一种或两种以上。

Preparation and application of radiolabeled Evans blue derivative drugs

【技术实现步骤摘要】
放射性标记的伊文思蓝衍生物药物的制备方法及用途


[0001]本申请涉及具有高化学稳定性和高放射化学稳定性的放射性药物水溶液及其制备方法，尤其涉及一种经伊文思蓝(EB)片段修饰的放射性核素络合物。

技术介绍

[0002]放射性药物是一类在核医学领域广泛应用，并在生命科学中发挥重要作用的现代药物.放射性核素标记化合物是广泛应用于许多学科的同位素示踪
的现代试剂。基于放射性核素到达肿瘤部位发射粒子或射线而产生诊断或治疗作用是放射性药物的一个主要应用方向。当对肿瘤患者进行给药后，放射性药物由于其载体分子具有特异性靶向某一靶点的性质而被递送至肿瘤细胞，通过在体外捕获放射性信号对肿瘤进行监测、定位、分级等实现诊断作用，或通过放射性核素衰变过程中释放的能量对肿瘤细胞产生杀伤作用，同时最大程度上避免粒子或射线对肿瘤附近的健康组织产生不利影响。
[0003]但是，由于放射性核素持续衰变释放出高能粒子或射线，使放射性药物在生产与存放期间，药物制剂中分子共价键断裂，这一现象称为辐射分解，也称为辐射降解。辐射降解作用将导致放射性药物制剂中化学杂质与放射化学杂质的增加，也即导致药物活性成分(API)的化学纯度与放射化学纯度的降低。辐射分解杂质，尤其是放射性辐射分解杂质，会使得诊断用放射性药物的噪音信号增加，使治疗用放射性药物的治疗药效不足，且会对其他正常组织产生不必要的辐射损伤。这也使得辐射分解问题成为放射性药物开发过程中的重大难题。这在很大程度上影响药物的有效性与可用性。如何有效维持API的稳定，减少辐射分解杂质的生成，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
[0004]伊文思蓝是一种偶氮染料，由于它对血清白蛋白具有高度亲和力，通常被用于血脑屏障完整性、血管通透性、血液体积和细胞活性的检测。使用伊文思蓝染料分子的结构片段对靶向分子(如DOTATATE、PSMA
‑
617等)进行结构修饰，所得伊文思蓝衍生物分子，如DOTA
‑
EB
‑
TATE、EB
‑
PSMA等，可通过分子与内源性血清白蛋白进行可逆的结合，将血清白蛋白作为药物分子的可逆载体，以延长药物分子在血液中的半衰期。已有文献(Bioconjugate Chem.2018,29,3213
‑
3221)报道，伊文思蓝衍生物具有更长的体内循环半衰期、更高的肿瘤摄取率和肿瘤内更长的保留时间，并且由于其体内半衰期的延长，还可以进一步提高药物疗效、降低给药剂量与频次、减少药物毒性。
[0005]伊文思蓝染料的结构式如式
Ⅵ
所示：
[0006][0007]在药物分子结构中引入的伊文思蓝片段与连接基团(Linker)的相对分子量较大，会极大地影响分子的理化性质，使得包含伊文思蓝衍生物的药物水溶液在处方工艺研究中面对更多挑战。例如获批用于治疗PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)药物PLUVICTO
TM
(lutetium Lu 177vipivotide tetraxetan)注射液中,药物活性成分(API)为[
177
Lu]Lu
‑
PSMA
‑
617，稳定剂为0.39mg/mL龙胆酸、50.0mg/mL抗坏血酸钠。在用伊文思蓝片段对[
177
Lu]Lu
‑
PSMA
‑
617进行结构修饰后，所得分子[
177
Lu]Lu
‑
EB
‑
PSMA的稳定性质与[
177
Lu]Lu
‑
PSMA
‑
617完全不同，抗坏血酸及其盐的加入不仅不能发挥稳定剂的作用，反而还会加速[
177
Lu]Lu
‑
EB
‑
PSMA的辐射分解。
[0008]目前还没有用于肿瘤的放射治疗和/或诊断的包含伊文思蓝衍生物的放射性药物获批上市。因此，仍需要发展能够提供较高的初始放射化学纯度，且能够在较长时间内保持放射性药物的稳定性的包含伊文思蓝衍生物的药物水溶液的稳定处方和适宜的生产工艺。

技术实现思路

[0009]本申请的目的是要提供一种放射性药物水溶液的制备方法及其用途，所述放射性药物水溶液中的活性成分为经伊文思蓝(EB)片段修饰的靶向分子与放射性金属核素形成的络合物。具体来说，本申请涉及以下内容：
[0010]1.制备放射性药物水溶液的方法，所述放射性药物水溶液包含放射性核素与伊文思蓝衍生物分子形成的络合物，其特征在于，包括如下步骤：
[0011]将含有第一稳定剂的溶液与含有放射性核素的溶液在反应容器中混合；
[0012]给定时间后，将含有所述伊文思蓝衍生物分子的溶液加入至所述反应容器，优选所述给定时间为0.1分钟～20分钟，进一步优选3分钟～10分钟；
[0013]所述伊文思蓝衍生物分子与放射性核素发生反应得到所述放射性核素络合物；
[0014]反应给定时间后向所述反应容器中加入含有第二稳定剂的溶液；
[0015]回收得到的所述放射性药物水溶液；
[0016]其中，所述伊文思蓝衍生物分子为如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物、盐、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酯的盐、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酰胺的盐、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酯的溶剂化物、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酰胺的溶剂化物、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物，
[0017][0018]其中，
[0019]L1是—(CH2)
m
—，其中m是0至12的整数，其中每个CH2可以单独地用—O—、—NH(CO)—、或—(CO)NH—替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；
[0020]L2是C1‑
C
60
连接基团，任选地包括—O—、—S—、—S(O)—、—S(O)2—、—N(R)—、—
C(＝O)—、—C(＝O)O—、—OC(＝O)—、—N(R)C(＝O)—、—C(＝O)N(R)—、—OC(＝O)O—、—N(R)C(＝O)O—、—OC(＝O)N(R)—、其中每个R为H或C1‑
C6烷基；
[0021]L3是—(CH2)
n
—，其中n是0至12的整数，其中每个CH2可以单独地用—O—、—NH(CO)—、或—(CO)NH—替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；
[0022]Ch是螯合基团；
[0023]Tg是靶向基团。
[0024]2.根据项1所述的方法，其特征在于，所述放射性核素选自
177
Lu、
99m
Tc、
68
Ga、
64
Cu、
67
Cu、
111
In、
86...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备放射性药物水溶液的方法，所述放射性药物水溶液包含放射性核素与伊文思蓝衍生物分子形成的络合物，其特征在于，包括如下步骤：将含有第一稳定剂的溶液与含有放射性核素的溶液在反应容器中混合；给定时间后，将含有所述伊文思蓝衍生物分子的溶液加入至所述反应容器，优选所述给定时间为0.1分钟～20分钟，进一步优选3分钟～10分钟；所述伊文思蓝衍生物分子与放射性核素发生反应得到所述放射性核素络合物；反应给定时间后向所述反应容器中加入含有第二稳定剂的溶液；回收得到的所述放射性药物水溶液；其中，所述伊文思蓝衍生物分子为如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物、盐、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酯的盐、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酰胺的盐、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酯的溶剂化物、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的酰胺的溶剂化物、或如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，L1是—(CH2)
m
—，其中m是0至12的整数，其中每个CH2可以单独地用—O—、—NH(CO)—、或—(CO)NH—替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；L2是C1‑
C
60
连接基团，任选地包括—O—、—S—、—S(O)—、—S(O)2—、—N(R)—、—C(＝O)—、—C(＝O)O—、—OC(＝O)—、—N(R)C(＝O)—、—C(＝O)N(R)—、—OC(＝O)O—、—N(R)C(＝O)O—、—OC(＝O)N(R)—、其中每个R为H或C1‑
C6烷基；L3是—(CH2)
n
—，其中n是0至12的整数，其中每个CH2可以单独地用—O—、—NH(CO)—、或—(CO)NH—替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；Ch是螯合基团；Tg是靶向基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述放射性核素选自
177
Lu、
99m
Tc、
68
Ga、
64
Cu、
67
Cu、
111
In、
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Y、
90
Y、
89

【专利技术属性】
技术研发人员：田佳乐，郝晋，杜泽天，阳国桂，
申请(专利权)人：北京先通国际医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：