本发明专利技术公开了大环内酯在抗胰腺癌中的应用。本发明专利技术提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗胰腺癌的药物以及胰腺癌细胞抑制剂中的应用。式(Ⅰ)所示化合物与吉西他滨等临床应用药物具有完全不同的化学结构，对人胰腺癌细胞具有较强的抑制活性。因此，式(Ⅰ)所示化合物可作为新型的胰腺癌治疗药物被广泛应用。被广泛应用。被广泛应用。
【技术实现步骤摘要】
大环内酯在抗胰腺癌中的应用
[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及大环内酯在抗胰腺癌中的应用。
技术介绍
[0002]胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，整体5年生存率仅约为5％，在所有癌症中具有最高的致死率。预计到2030年，胰腺癌致死将成为癌症死亡的第二大因素。胰腺癌肿瘤发生的机制目前仍然模糊不清。80％的胰腺癌患者在诊断时出现局部晚期或晚期转移性疾病，无法进行手术，对于无法进行手术的患者，使用抗癌药物进行化学治疗是首选治疗方法。对于可进行手术切除的胰腺癌患者，手术是首选治疗方法；然而，即使肿瘤完全切除，其预后也令人较为失望；因此，对于这部分患者，化疗也是必不可少的治疗方式。吉西他滨(Gemcitabine)是目前用于胰腺癌治疗的一线临床药物，但是由于胰腺癌肿瘤对吉西他滨会产生抗性，导致吉西他滨治疗胰腺癌的效果仍不理想，临床获益并不能转化为更大的生存率。因此，亟需寻找发现新型的抗胰腺癌药物。
技术实现思路
[0003]本专利技术的目的是提供大环内酯在抗胰腺癌中的应用。
[0004]本专利技术提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
[0005]本专利技术还提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备胰腺癌细胞抑制剂中的应用。
[0006]本专利技术还提供了式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括如下步骤：发酵培养Penicillium kewense CPCC 401423，得到式(Ⅰ)所示化合物。
[0007]所述发酵培养具体采用大米培养基。
[0008]示例性的，所述发酵培养的方法如下：取Penicillium kewense CPCC 401423的种子液，接种至大米培养基，28℃静置培养30天，得到固体发酵培养物。
[0009]示例性的，所述发酵培养的方法如下：取15ml Penicillium kewense CPCC 401423的种子液，接种至大米培养基，28℃静置培养30天，得到固体发酵培养物。
[0010]示例性的，所述种子液的制备方法如下：挑取菌丝块接种至100ml PDB培养基，28
‑
30℃、220rpm振荡培养3天，得到种子液。
[0011]示例性的，大米培养基的原料组成如下：80g大米和100ml去离子水。
[0012]所述制备方法还包括分离纯化的步骤。
[0013]所述分离纯化包括如下步骤：
[0014](1)取固体发酵培养物，进行乙酸乙酯萃取(萃取过程中可以进行超声)并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
[0015](2)取步骤(1)得到的产物，用水分散，然后进行正己烷萃取并弃除有机相，剩余水相进行乙酸乙酯萃取并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
[0016](3)取步骤(2)得到的产物，溶解，然后加入硅胶H均匀搅拌，然后蒸发至干燥，将干燥物填充到样品柱，进行硅胶柱层析分离，收集目标流份，除去溶剂，得到目标组分；
[0017](4)取步骤(3)得到的目标组分，溶解，然后进行凝胶柱层析分离，收集目标流份，除去溶剂，得到目标组分；
[0018](5)取步骤(4)得到的目标组分，溶解，然后进行高效液相色谱分离纯化，得到化合物A。
[0019]步骤(3)中硅胶柱层析的具体参数如下：
[0020]色谱仪：Combiflash RF中低压制备液相色谱仪；
[0021]色谱柱规格：6.5cm
×
28cm；
[0022]色谱柱中的填充介质：柱层析硅胶(200
‑
300目)；
[0023]流动相流速：30ml/min；
[0024]洗脱程序：0
‑
125min，流动相全部为二氯甲烷；125
‑
126min，二氯甲烷占流动相的体积分数由100％线性下降至95％，相应的甲醇占流动相的体积分数由0％线性上升至5％；126
‑
290min，二氯甲烷占流动相的体积分数为95％，相应的甲醇占流动相的体积分数为5％；290
‑
291min，二氯甲烷占流动相的体积分数由95％线性下降至70％，相应的甲醇占流动相的体积分数由5％线性上升至30％；291
‑
360min，二氯甲烷占流动相的体积分数为70％，相应的甲醇占流动相的体积分数为30％。
[0025]整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每250mL收集1瓶。第10
‑
15瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.10
‑
15。
[0026]步骤(4)中，凝胶柱层析的具体参数如下：
[0027]柱子规格：3.5cm(内径)
×
130cm(长度)；
[0028]填充介质：Sephadex LH
‑
20；
[0029]流动相：甲醇。
[0030]整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每15ml收集一管，共收集90管(依次为流份Fr2.1至Fr2.90)。将流份Fr2.14和流份Fr2.15合并，即为流份Fr2.14
‑
15。
[0031]取流份Fr2.14
‑
15，采用旋转蒸发仪除去溶剂，即为组分Fr2.14
‑
15。
[0032]步骤(5)中，高效液相色谱的具体参数如下：
[0033]色谱仪：由江苏汉邦NP7000型高效液相色谱仪串联日本昭和电工Shodex RID 101型示差折光检测器组成；
[0034]色谱柱规格：内直径为8mm，长度为250mm(安捷伦Agilent Eclipse XDB
‑
C18色谱柱)；
[0035]色谱柱中的填充介质：十八烷基硅烷键合硅胶填料(RP
‑
C18)，填料的粒径为5μm；
[0036]流动相：由90体积份甲醇和10体积份甲酸水溶液(甲酸水溶液中，甲酸的体积百分含量为0.05％)组成；
[0037]流动相流速：4.0mL/min。
[0038]柱温：35℃。
[0039]步骤(2)中目标组分为组分Fr1.10
‑
15；步骤(3)中，目标组分为组分Fr2.14
‑
15；步骤(5)中，收集峰值对应的保留时间为14.5min的洗脱峰的过柱后洗脱液，采用旋转蒸发仪(温度：40℃)浓缩至恒重，得到产物，即为化合物A。
[0040]所述分离纯化包括如下步骤：
[0041](1)取固体发酵培养物，进行乙酸乙酯萃取(萃取过程中可以进行超声)并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
[0042](2)取步骤(1)得到的产物，用水分散，然后进行正己烷萃取并弃除有机相，剩余水相进行乙酸乙酯萃取并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
[0043](3)取步骤(2)得到的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗胰腺癌的药物中的应用；式(Ⅰ)所示化合物如权利要求6所述。2.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备胰腺癌细胞抑制剂中的应用；式(Ⅰ)所示化合物如权利要求6所述。3.式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括如下步骤：发酵培养Penicillium kewense CPCC 401423，得到式(Ⅰ)所示化合物；式(Ⅰ)所示化合物如权利要求6所述；Penicillium kewense CPCC 401423如权利要求7所述。4.Penicillium kewense CPCC 401423在制备式(Ⅰ)所示化合物中的应用；式(Ⅰ)所示化合物如权利要求6所述；Penicillium kewense CPCC 401423如权利要求7所述。5.治疗胰腺癌的药物或胰腺癌细胞抑制剂，其含有式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐；式(Ⅰ)所示化合物如权利要求6所述。6.式(Ⅰ)所示化合物；R1为或者R2为H或者CH3；R3为H或者OH。7.Penicillium kewense CPCC 401423，其保藏登记号为CGMCC No.40089。8.产品的制备方法，包括如下步骤：将(a)或(b)或(c)作为产品的成分，得到所述产品；(a)Penicillium kewense CPCC 4...
【专利技术属性】
技术研发人员：余利岩，庞旭，蔡国伟，赵午莉，张涛，张冉，何文妮，刘红宇，苏静，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：
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