坎格列净在制备治疗结节性硬化症介导的疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了坎格列净在制备治疗结节性硬化症介导的疾病的药物中的用途，坎格列净能够选择性靶向TSC突变细胞，并显著影响TSC突变细胞活力，促进TSC突变细胞凋亡。促进TSC突变细胞凋亡。促进TSC突变细胞凋亡。

【技术实现步骤摘要】
坎格列净在制备治疗结节性硬化症介导的疾病的药物中的用途


[0001]本专利技术涉及结节性硬化症介导的疾病的治疗和预防领域，属于结节性硬化症治疗及相关药物领域。

技术介绍

[0002]结节性硬化症(TSC)又称Boumeville病，是一种多系统遗传性疾病，为常染色体显性疾病，全球发病率为1/6000
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10000。据估计，全世界有100多万人受到影响。结节性硬化症发病机制主要为抑癌基因TSC1和/或TSC2的突变，这两种基因任一种中的突变都会导致结节性硬化症的临床表现，即两个基因TSC1和TSC2的突变与TSC的发展有因果关系。TSC2/TSC1所编码的蛋白错构瘤蛋白(hamartin)和结节蛋白(tuberin)会调控mTOR(mammalian target of rapamycin)信号通路的表达。哺乳动物的雷帕霉素靶(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可整合细胞外信号，磷酸化下游靶蛋白核糖体p70S6激酶，如S6K1及4E
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BP1，影响基因转录与蛋白质翻译，从而参与调控细胞生长、增殖等过程。据研究报道，大部分的肿瘤发生发展过程中都会有mTOR信号通路的过度激活，所以mTORC1被作为治疗靶点解决TSC中不受控制的细胞和肿瘤生长和TSC相关的疾病。
[0003]TSC的特点是良性肿瘤生长在全身各个器官，包括脑、肾、肺、周围神经和皮肤等。它还与行为、精神、智力、学术、神经心理和社会心理困难有关，归为总称TAND(TSC相关神经心理障碍)。TSC临床表现复杂，其自然病程因个体而异，症状在不同年龄段出现，严重程度从非常轻微到严重不等，甚至可能导致死亡。此外，患有TSC的患者需要终身随访，以确保早期发现可能危及生命的并发症。多样化的临床表现代表了重大的疾病、医疗保健和治疗负担。结节性硬化症常见的临床症状包括癫痫发作、精神发育迟缓、孤独症、肾衰竭，面部血管纤维瘤和贲门横纹肌瘤，且此外，许多受侵害个体在某些骨骼区域，特别是指和趾的骨(趾骨)中具有囊肿样区域。根据受累部位，结节性硬化症大致可分为：
[0004]皮肤损害，特征在于口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色。
[0005]神经系统损害，主要症状表现为(1)癫痫为本病的主要神经症状，发病率占70％～90％，早自婴幼儿期开始，发作形式多样，可自婴儿痉挛症开始，至部分性局灶性或复杂性发作、全面性大发作。频繁而持续的癫痫发作后可继发违拗、固执等癫痫性人格障碍。若伴有皮肤色素脱失可诊断为结节性硬化症，以后转化为全面性、简单部分性和复杂部分性发作，频繁发作者多有性格改变。(2)智能减退多进行性加重，伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状，智能减退者几乎都有癫痫发作，早发癫痫者易出现智能减退，癫痫发作伴高峰节律异常脑电图者常有严重的智能障碍，部分患者可表现为孤独症。(3)少数可有神经系统阳性体征。如锥体外系体征或单瘫、偏瘫、截瘫、腱反射亢进等，如室管膜下结节阻塞脑脊液循环通路或局部巨大结节、并发肿瘤等可引起颅内压增高表现。
[0006]眼部症状，50％患者有视网膜胶质瘤，称为晶体瘤。眼底检查在眼球后极视乳头或附近可见多个虫卵样或桑椹样钙化结节，或在视网膜周边有黄白色环状损害。此外尚可出现小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩。
[0007]心脏病变，47％～67％患者可出现心脏横纹肌瘤，该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小至消失，可引起心力衰竭，是本病婴儿期最重要的死亡原因，产前超声最早能在妊娠22周时发现肿瘤，提示患结节性硬化症的可能为50％。
[0008]尽管结节性硬化症中的许多特征实际上为神经性的，但是肾脏病变为该病的常见特征。大约70
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80％的结节性硬化症患者发生肾血管肌脂肪瘤(AML)。AML为由包括平滑肌、血管和脂肪细胞在内的三种不同细胞类型组成的异种良性肿瘤。表现为无痛性血尿、蛋白尿、高血压或腹部包块等，在结节性硬化症死亡者中因肾脏疾病而夭折者约占27.5％，是该病死亡的第二大原因。
[0009]结节性硬化症患者还存在具有称作淋巴管平滑肌增多症(LAM)的肺病的破坏性形式的证据。据报导结节性硬化症基因突变为淋巴管平滑肌增多症(1ymphyangioleiomyomatosis)(LAM)的原因。例如，参见
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Mutations in the tuberous sclerosis complexgene TSC2 are a cause of sporatic lymphyangioleiomyomatosis
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；Carsillo，Astrinidis and Henske；PNAS 200097：6085
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90。LAM为独特和罕见的囊性肺(肺)疾病，它主要侵害绝经前女性，可发病于肺部、胸导管、腹部、腹膜后腔、盆腔、子宫、卵巢等，肺部最易受累。肺淋巴管平滑肌瘤(pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM)是淋巴管平滑肌增多症中肺部病变，临床主要表现为渐进性的呼吸困难(dysapnea)、慢性咳嗽、喘鸣、气胸和胸痛、乳糜性胸腔积液。这些症状在LAM细胞迁移入肺时发生并且恶化，导致囊性实质破坏和进行性呼吸衰竭。肺淋巴平滑肌瘤大多作为独立的病症发生(散发性LAM)，也有少数作为结节性硬化症的继发性病症发生(TSC
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LAM)。肺淋巴管肌瘤病的发病特征是平滑肌样的肺淋巴管细胞的过多增殖、迁移和分化，导致肺囊性结构的破坏，阻碍气管和淋巴管的功能，使得肺功能逐渐丧失。通常无症状的肾肿瘤还可以在具有LAM的患者中发现。
[0010]AML为LAM(50％的患者出现)和结节性硬化症(70％的患者出现)的症状，并且在这两种障碍之间不存在放射学、形态学或在AMLs之间的遗传差别。参见“The Lymphangioleiomyomatosis Lung Cell and Its Human Cell Models
″
；Wendy K.Steagal| etc.，Translational Review；58(6)：678
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683”[0011]部分结节性硬化症患者发生室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)(参见“The Lymphangioleiomyomatosis Lung Cell and Its Human Cell Models
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；Wendy K.Steagall etc.，Translational Review；58(6)：678
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683)，它们为一般无症状的缓慢进行性肿瘤，直到发生心室阻塞，从而导致威胁生命的急性脑积水。由于这些肿瘤的深部位置，所以手术切除是困难的并且通常与明显的发病率相关。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.坎格列净用于制备药物的用途，其特征在于，所述用途选自治疗结节性硬化症介导的疾病，诱导结节性硬化症介导的疾病退化，治疗与结节性硬化症介导的疾病相关的症状，治疗结节性硬化症介导的疾病相关的疾病，和/或抑制或控制结节性硬化症介导的疾病。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，坎格列净使用浓度为0
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100000nM。3.药物组合物，其特征在于，包含坎格列净与至少一种药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛斌，叶娟，曹鹏，吴菁，
申请(专利权)人：南京医科大学附属逸夫医院，
类型：发明
国别省市：